Взаимодействие на лекарствата в кардиологията
Двата основни механизма, които са в основата на повечето лекарствени взаимодействия, са промените във фармакодинамиката и промените във фармакокинетиката на лекарствата. Фармакодинамичното взаимодействие е посочено в случаите, когато промяната в ефекта на лекарството не е свързана с промяна в концентрацията на лекарството върху целевите рецептори.
Само през последните няколко години FDA изтегли четири лекарства от регистрация поради потенциално опасните им взаимодействия с други лекарства, водещи до сериозни нежелани лекарствени реакции, включително смърт.
- ензими на лекарствения метаболизъм, участващи в тяхната биотрансформация, най-важните от които са изоензимите на цитохром Р-450;
- лекарствени транспортери, участващи в процесите на тяхното усвояване, разпределение и екскреция, най-добре проучен от които е гликопротеин Р.
Предклинично и клинично проучване на фармакокинетичното взаимодействие на лекарствата на ниво биотрансформационни ензими и транспортери ще даде възможност да се прогнозират потенциално опасни и ирационални лекарствени комбинации и по този начин да се повиши ефективността и безопасността на тяхната употреба в клиничната практика.
Фармакокинетично взаимодействие предполага промяна в концентрацията на едно лекарство под въздействието на друго. Именно този механизъм е отговорен за повечето нежелани лекарствени взаимодействия. Най-честата причина за промяна в концентрацията на лекарството е промяната в скоростта на неговото отделяне от организма. Промяната в елиминирането на лекарството може да означава както забавяне на неговата екскреция (концентрацията на лекарството се увеличава съответно, терапевтичните и нежеланите ефекти на лекарството се засилват), и, напротив, ускоряване на метаболизма, като в резултат на което концентрацията на лекарството и неговият ефект намаляват. По-рядка причина за промени в концентрацията на лекарството може да бъде промяна в усвояването и разпределението на лекарството в организма.
Следователно ефектът на лекарството е силно зависим от неговия метаболизъм и транспорт. Като цяло метаболизмът на повечето лекарства може да бъде разделен на две фази. Фаза 1 (окисление или редукция) включва промяна на молекулата на лекарството, а фаза 2 (конюгация) е добавяне на друга молекула към молекулата на лекарството. Окисляването на лекарствата чрез ензими от системата цитохром Р-450 е добре проучен процес, отговорен за метаболизма и елиминирането на повечето лекарства.
Съществуват значителни разлики в механизмите на лекарствени взаимодействия, медиирани от различни ензими от семейството на цитохром Р-450 (Mihalets E.L., 1998). Тези разлики се отнасят преди всичко до субстратите на лекарствените взаимодействия, медиирани от различни ензими, т.е. лекарства, действието на които се променя на фона на приемане на вещества, които увеличават или намаляват активността на различни групи цитохроми. Това се дължи на факта, че различните лекарства се метаболизират от различни групи цитохроми.
Освен това трябва да се отбележи, че не всички групи цитохроми са еднакво податливи на ефектите на индукторите или инхибиторите. Така че са известни доста инхибитори на активността на цитохром CYP3A4, докато цитохром CYP2D6 се счита за неиндуцируем.
Цитохромът CYP3A4 е един от най-важните в човешкото тяло. Около 60% от лекарствата, подложени на окисление, се подлагат на биотрансформация с участието на тази ензимна система.
Цитохром CYP3A4 се локализира в апикалната част на ентероцитите на тънките черва и хепатоцитите. Биотрансформацията на лекарства и други вещества, постъпващи в тялото с храната, се извършва от този цитохром, преди лекарството да влезе в системната циркулация и да осъзнае ефекта си. Този ефект се нарича предсистемен метаболизъм или метаболизъм при първо преминаване.
Типичен пример за лекарство с висок метаболизъм на първо преминаване е блокерът на калциевите канали (CCB) фелодипин се абсорбира напълно от чревния тракт, той преминава през метаболизма на първо преминаване в ентероцити и хепатоцити с участието на цитохром Р-450. Освен това само 15% от лекарството постъпва в кръвта и упражнява своя ефект.
И обратно, лекарството с висока бионаличност през устата ще бъде по-малко изложено на риск от такова взаимодействие, тъй като концентрацията му в кръвта при нормални условия е близка до максималната. Въпреки че такива лекарства могат да развият лекарствени взаимодействия, например в резултат на намаляване на чернодробната елиминация от тялото поради продължително едновременно приложение на инхибитор на CYP3A4.