Вторични злокачествени новообразувания след терапия на ходжкинов лимфом при деца и юноши

Кохортно проучване с повече от 30 години проследяване

Вторични злокачествени заболявания след лечение на лимфома на Ходжкин в детска и юношеска възраст - кохортно проучване с повече от 30 години проследяване

Дерфел, Волфганг; Рипенхаузен, Мариан; Lьders, Heike; Брдмсвиг, Юрген; Schellong, Gnther

Заден план: В Германия около 155 пациенти под 18-годишна възраст развиват ходжкинов лимфом (HL) всяка година. Повече от 90% от тези пациенти преживяват болестта си поне 20 години. Вашата прогноза обаче е нарушена от предизвиканите от лечението дългосрочни ефекти, особено вторични злокачествени новообразувания (SMN).

Методи: 2,548 пациенти в педиатричните проучвания на Ходжкин в Германия, Австрия и Швейцария от 1978-2002 г. са интервюирани на всеки 2-3 години директно или чрез лекуващите лекари за възможни дългосрочни ефекти от терапията с HL. Документираните SMN са оценени според тяхната кумулативна честота, стандартизирани нива на честота (SIR) и допълнителен абсолютен риск (AER).

Резултати: 147 SMN са диагностицирани при 138 проучени пациенти, включително 47 карциноми на щитовидната жлеза, 37 карцинома на гърдата и 15 хемопоетични новообразувания. Кумулативната честота на SMN е сравнително ниска в сравнение с други международни проучвания при 7%, 11,2% и 18,7% след 20, 25 и 30 години. За всички SMN SIR беше 9,1, AER 16,8. При 105 от 123 изследвани пациенти (85%) вторичните солидни тумори се появяват в облъчените региони.

Заключение: Оцелелите след детска болест на HL трябва да бъдат информирани за риска от свързани с терапията дългосрочни ефекти, особено от SMN в облъчените региони, и трябва да изпитват редовни медицински последващи грижи. В бъдеще лъчетерапията при деца и юноши трябва да бъде допълнително намалена или избягвана.

Степента на преживяемост след лечение на ходжкинов лимфом (HL) е сред най-злокачествените новообразувания при деца и юноши в Германия (1). В същото време комбинираната химио-лъчетерапия причинява многобройни дългосрочни последици (2, 3, 4). Следователно педиатричните проучвания на Ходжкин са предназначени не само за постигане на високи нива на оцеляване, но и за показване на възможно най-малко дългосрочни ефекти (5). В изследователския проект "GPOH-HD късни ефекти" (GPOH: Общество за детска онкология и хематология, HD: болест на Ходжкин) се регистрират късни ефекти, настъпили след лечение в първите седем педиатрични проучвания на Ходжкин от 1978-2002 г.

Авторите докладват за вторични злокачествени новообразувания (SMN) и възможни причини за тяхното развитие. Констатациите са от значение както за последващи грижи, така и за бъдещото лечение на HL при деца и юноши.

От юни 1978 г. до ноември 2002 г. са регистрирани и лекувани 2548 пациенти от Германия, Австрия и от 1995 г. също от Швейцария в шест проучвания за оптимизация на терапията (HD-78 до HD-95) и едно проучване в регистъра (HD интервал). Подробностите за терапевтичните протоколи са обобщени в eTable. 1124 пациенти от женски пол и 1424 мъже са били на възраст между 1,9 и 18 (медиана 13,3) години при поставяне на диагнозата. Всички пациенти са получавали комбинирана терапия от 3–6 химиотерапевтични средства (преднизон, винкристин, прокарбазин, доксорубицин, циклофосфамид, етопозид, метотрексат), в зависимост от стадия, в 2 (ранни стадии), 4 (средни стадии) или 6–8 (напреднали стадии) 15 дни Цикли (5).

Лъчелечението се провежда при пациенти в проучването DAL-HD-78 (DAL: Германска работна група за изследване и лечение на детската левкемия) като "разширена полева терапия", а от проучването DAL-HD-82 като "ангажирана полева лъчетерапия" (IF -RT). Местният IF-RT беше въведен с проучването DAL-HD-90, т.е. лъчетерапията беше ограничена до действително засегнатите области на лимфните възли. Дозата на лъчетерапията постепенно беше намалена от 40 на 20 сиви (Gy) (5).

В следващото проучване, GPOH-HD-95, лъчетерапията не се прилага, ако пълната ремисия може да бъде потвърдена след завършване на химиотерапията. Поради повишената честота на рецидиви в средния и напредналия стадий на това проучване, лъчетерапията е била отказана само в следващото GPOH-HD интервално проучване при пациенти с пълна ремисия в ранните стадии I-IIA (6, 7).

На всеки 2 до 3 години искахме информация за рецидиви и късни ефекти, първоначално за лекуващите клиники, по-късно при директен контакт с пациентите, използвайки стандартизирани въпросници. Допълнителна медицинска информация беше получена от лекуващите лекари с писменото съгласие на пациентите.

Към 30 септември 2013 г. (референтна дата) авторите са анализирали данни от 2548 пациенти с проучване, чиято възраст е показана в таблица 1. Освен това изчислените стойности на SIR и AER за определени възрастови диапазони са обобщени в таблица 2. SIR е 9,1 (минимум 4,8 до максимум 10,8) за всички SMN в сравнение с подходящата за възрастта група население. AER за всички SMN е 16,8/10 000 човеко-години. Той е най-големият при рак на гърдата при жени с 14,9/10 000 човеко-години.

Кривите на кумулативната честота за всички SMN, за левкемия и неходжкинови лимфоми (NHL), за солидни тумори, карциноми на щитовидната жлеза и рак на гърдата при жените са показани на фигура 1. Кумулативната честота достига 30 години след диагнозата HL за:

всички SMN 19% (95% доверителен интервал [CI]: 15–23)
солидни тумори 17% (95% CI: 13–22)
Левкемия и NHL заедно 1,5% (95% CI: 0,6-3,5)
Рак на щитовидната жлеза 4,4% (95% CI: 2,9-6,5)
Рак на гърдата при жени 16% (95% ДИ: 11-24).

Средният интервал след диагнозата HL е:

Левкемия и NHL 6.7 години (диапазон 0.8-29.1 години)
Рак на щитовидната жлеза 13,2 години (4,0-29,2 години).

Рак на гърдата се наблюдава след медиана от 22 години (14,3–32,1 години), други солидни тумори също само след по-дълъг интервал.

Кумулативната честота на SMN 30 години след диагнозата HL е 28,4% при жените (95% CI: 21,8–36,9), при мъжете 11,4% (7,6–17,2) (р = 0,0001). Не се различава съществено, ако ракът на гърдата не се вземе предвид (12,7%, 95% CI: 8,5–18,8) (p = 0,67) (Фигура 2) .

Кумулативните честоти на вторични карциноми на щитовидната жлеза не показват значителни разлики между мъжете и жените 30 години след поставянето на диагнозата (жени 5,7%, мъже 3,4%; p = 0,24), между различните възрастови групи по време на диагностицирането (за HL -Болест ≤ 10 години: 5,4%,> 10 до ≤ 15 години: 4,4% и> 15 години: 2,3%; p = 0,76) или между дозите радиация в областта на шията (≤ 20 Gy: 4, 1%, n = 14/941,> 20 до ≤ 30 Gy: 2,9%, n = 15/66,> 30 Gy: 6,2%, n = 15/437; p = 0,77).

Не е наблюдаван вторичен карцином на щитовидната жлеза при 395 пациенти, които не са били облъчени в областта на шията или в медиастинума. За разлика от това при 3/107 (4,5%) пациенти, които са били облъчени само в медиастинума, но не и в областта на шията, са се появили карциноми на щитовидната жлеза. Разликата между облъчените в областта на шията и медиастиналната област и тези, които не са облъчени в тези региони, е значителна с р = 0,02.

От 47 пациенти с карцином на щитовидната жлеза, 41 са имали папиларен карцином на щитовидната жлеза. Четирима пациенти са починали, но фоликуларният рак на щитовидната жлеза е причина за смъртта само при един пациент.

Авторите вече са докладвали за вторичен рак на гърдата при 26 от 590 пациенти в първите пет проучвания с HD (11). Във всички седем проучвания с HD в този доклад общо 37/1124 пациенти са развили вторичен рак на гърдата до 30 септември 2013 г. 36 от тях са били облъчени с 20-50 Gy в областта на гърдите. Пет жени са починали от рак на гърдата.

Наблюдавани са петнадесет вторични хематологични злокачествени новообразувания, включително един миелодиспластичен синдром (MDS), седем вторични левкемии и седем NHL. MDS и четири остри миелоидни левкемии (AML) се проявяват след интервал до 5,3 години, една остра лимфобластна левкемия след 9,2 години, една AML след 10,4 години и хронична миелоидна левкемия след 22,4 години. Всички тези пациенти не са получавали нито етопозид, нито мехлоретамин, които се считат за особено левкемогенни. Шестима пациенти с вторична левкемия са починали от нея.

Седемте НХЛ заболявания са настъпили 1,6–29,1 години (медиана 16,2 години) след диагнозата HL. Шест пациенти са имали В-клетъчна NHL, а един пациент е имал нулево-клетъчна NHL. Трима от тези пациенти са починали.

Вторични солидни тумори са се появили в облъчените региони при 105 от 123 пациенти (85%).

От 2548 изследвани пациенти досега са починали 170, от които 139 от 2410 пациенти без SMN и 31 от 138 пациенти с SMN. Изчисленията на Kaplan-Meier за обща преживяемост след 10, 20 и 30 години за всички пациенти са 96%, 94% и 84%. След 30 години те са 88% за пациенти без SMN и 66% за тези с SMN, без значителна разлика (p = 0,34).

Десетгодишните нива на преживяемост, постигнати в педиатричните проучвания DAL/GPOH-HD, са около 95% от 1982 г. (5, 6). Тези много добри нива на преживяемост обаче са свързани с редица индуцирани от терапията странични ефекти - включително SMN - (3, 4), както е показано и в други международни проучвания. Проучването за преживяване на рака в детска възраст (CCSS) се грижи за 13 581 пациенти. Те са били лекувани за различни видове рак на възраст под 21 години в САЩ и Канада между 1970 и 1986 г. и са преживели рака си в продължение на поне пет години. 314 SMN са диагностицирани при 298 пациенти. 1 815 от общо 13 581 пациенти са имали HL. От всички 298 пациенти с SMN на CCSS, 111 (37,2%) са пациенти с HL (12). В актуализирано проучване с проследяване от сега 30 години, честотата на SMN след лечение на HL е 18,4% (13).

Редът на честотата на отделните SMN според HL в осемте различни кохорти в Таблица 3 показва някои прилики. В шест от изследванията, изброени в таблица 3, абсолютният брой на вторичните ракови заболявания на гърдата е най-висок. Само в публикацията на Грийн (16) има повече карциноми на щитовидната жлеза, отколкото карциномите на гърдата, както в групата пациенти на авторите. В три допълнителни анализа карциномите на щитовидната жлеза се нареждат на второ място по абсолютна честота (14, 19, 20). Всички други, по-редки SMN диагнози варират в честотата на поява.

В почти всички публикации за SMN след лечение на рак в детска и юношеска възраст честотата на SMN при жените е по-висока, отколкото при мъжете, особено при пациенти с HL. В по-голямо проучване в САЩ тази разлика между жените и мъжете продължава - за разлика от анализа на авторите - дори ако вторичният рак на гърдата е изключен (19).

Рискът от развитие на SMN е по-висок при деца, отколкото при възрастни (21, 22, 23, 24). Специална чувствителност на млечната жлеза във фазата на пролиферация на млечната жлеза, свързана с пубертета, се приема за много често срещаните видове рак на гърдата.

За разлика от децата, вторичният рак на белия дроб често се появява след лечение с HL при възрастни (22, 23), особено при заклетите пушачи (25).

Вторичната левкемия и NHL се появяват предимно през първите 10 до 12 години след лечението на HL. Тези резултати могат да бъдат намерени и в изследванията на авторите. Честотата на левкемия обаче е по-ниска, тъй като не се използва особено химиотерапевтичното средство за левкемия мехлоретамин (3, 26).

Авторите вече са докладвали подробно в по-ранна публикация за проблема с вторичния рак на гърдата при жени, получили лъчева терапия в областта на гръдния кош на възраст между 9 и 18 години, и въвеждането на засилена програма за ранно откриване в Германия, която е резултат от това (11). Оценката на тези мерки за ранно откриване, въведени през 2012 г., ще бъде възможна само след няколко години.

Синдромите на предразположение на тумора и генетичните полиморфизми допринасят за генезиса на SMN (31, 32, 33, 34, 35). В този контекст все още не могат да се предложат общоприложими варианти за персонализирана терапия и последващи грижи, например избягване на някои химиотерапевтични средства или лъчетерапия за пациенти с доказана предразположеност към SMN.

Оцелелите от рак в детска или юношеска възраст трябва да бъдат информирани за риска от свързани с терапията последствия, по-специално за свързания с лъчетерапията риск за SMN. Мерките за ранно откриване са показани при вторичен рак на гърдата (критерии за включване виж [11]) и карцином на щитовидната жлеза (за всички, които са били облъчени в областта на шията и медиастинално).

Повечето оцелели от детска и юношеска HL са добре. Имате силно желание и воля да водите напълно нормален живот. Отговорните лекари трябва да подкрепят това искане, но също така да посочат възможните късни ефекти и необходимостта от редовни последващи прегледи.

Авторите биха искали да благодарят на следните финансиращи институции за устойчивата и ефективна подкрепа, както материална, така и нематериална: Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Mьnster e.V., Jens-Brunken-Stiftung Varel.

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.

Дати на ръкописи
представено: 9 декември 2014 г., преработена версия приета: 24 февруари 2015 г.

Адрес за автора
Д-р мед. Волфганг Дерфел
Клиника за детска и юношеска медицина
Клиника HELIOS Берлин-Бух
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Берлин
[email protected]

Как да цитирам
Doerffel W, Riepenhausen M, Lьders H, Braemswig J, Schellong G: Вторични злокачествени заболявания след лечение на лимфом на Ходжкин в детска и юношеска възраст - кохортно проучване с повече от 30 години проследяване.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 320-7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0320