Вирус на човешкия имунен дефицит

Вирус на човешкия имунен дефицит
(HI вирус, ХИВ)

имунен

Семейство вируси: Retroviridae
Подсемейство: лентивируси
D: причинител на синдрома на придобита имунна недостатъчност (СПИН)
E: СПИН (синдром на придобита имунна недостатъчност)
Въпрос: SIDA (Syndrome d'Immuno-Deficience Acquise)

1. Паразит, предаване и поява
Горна част

1.1. паразит
ХИВ вирусът, който за първи път е изолиран от пациенти със СПИН през 1983 г., е РНК вирус. Принадлежи към необичайно семейство ретровируси, лентивирусите (lentus = бавно, тъй като заболяването се появява късно).

Има 2 вида ХИВ: ХИВ-1 (с 9 подтипа) и ХИВ-2. Епидемията от ХИВ-1 започна в началото на 80-те години в големите градове на САЩ и Централна Африка. Смята се, че произхожда от Африка чрез предаване на вируси на маймунски имунодефицит [SIVs] на хората.

Инфекциозните частици (с диаметър приблизително 100 nm) се състоят от капсид и обвивна мембрана, която се получава от клетъчната мембрана на гостоприемника. Капсидът съдържа генома на вируса на ХИВ, две идентични едноверижни РНК молекули с по 9000 основи всяка, различни ензими (интеграза, протеаза, обратна транскриптаза) и други регулаторни протеини. Гликопротеин gp41, който е свързан с втори (gp120), е интегриран в мембраната на обвивката.
След обратна транскрипция вирусната генетична информация се интегрира в генома на клетката гостоприемник като двуверижна ДНК.

Когато клетката гостоприемник се активира, HI вирусът започва да се репликира. Провирусната ДНК служи като шаблон за синтеза на вирусна РНК, която се транспортира в цитоплазмата. След това се произвеждат обвивката (env) и предшествениците на gag-pol. Сложните процеси водят до образуването на вирусни частици върху мембраната на гостоприемника. Инфекциозните вирусни частици се освобождават от клетката чрез пъпки. ХИВ не е „литичен вирус“, но активните процеси могат да доведат до клетъчна смърт.

ЕМ поглъщане на зрял вирион; Th. Klimkait

Генни продукти/функции

Обратни транскриптаза, протеаза и интегразни ензими

Трансмембранни гликопротеини: gp120 и gp41

Положителен регулатор за транскрипция

Регулатор на вирусна експресия

Позволява експортиране на непилирани и частично непилирани преписи от ядрото

Влияе върху заразността на частиците

Транспорт на ДНК до ядрото; Увеличение на производството на вирион; Спиране на клетъчния цикъл

Причинява вътреклетъчно понижаване на CD4 и увеличава освобождаването на вируса през клетъчната мембрана

Увеличава репликацията на вируса in vivo и in vitro. Намаляване на регулацията на CD4 и MHC клас II

Сложните процеси водят до образуването на вирусни частици върху мембраната на гостоприемника. Инфекциозните вирусни частици се освобождават от клетката чрез пъпки. ХИВ не е „литичен вирус“, но активните процеси могат да доведат до клетъчна смърт.

Снимката вляво показва освобождаването на вирусни частици от заразена CD4-положителна Т-клетка.
TALC, Сейнт Олбанс

1.2. предаване
HI вирусите се предават чрез заразена кръв (кръвопреливания, подкожни игли, споделяне на спринцовки с наркомани), чрез неактивирани от вируса кръвни продукти и чрез сперма и вагинална течност по време на сексуален контакт. Вирусът може да се предаде от заразена майка преди или по време на раждане или по време на кърмене (вертикално предаване).

1.3. Поява
ХИВ епидемията се е разпространила по целия свят („пандемия“). В края на 2001 г. СЗО изчислява, че около 40 милиона души са заразени с ХИВ, около 70% от тях в Африка. Само през 2001 г. има 5 милиона новозаразени! Към края на 2000 г. в Швейцария са регистрирани около 25 000 случая на ХИВ и 7032 случая на СПИН; честотата им е достигнала максимум през 1991/92 г.

Две до 3 седмици след инфекцията, капсидният протеин (p24) може да бъде открит в серума с помощта на методи за откриване на антиген (методи на имунни ензими, ELISA).
Специфични антитела (срещу капсиден протеин p24 и обвиващ протеин gp41) могат да бъдат открити около един месец след инфекцията. Положителният резултат от тест за търсене (обикновено ELISA) се потвърждава от тест за потвърждение (Western blot).
Трябва да се направят тестове за антиген и антитела, за да се изясни нова инфекция.
Скрининговите тестове за антитела са безполезни за оценка на прогнозата, терапевтичната индикация и хода. Полимеразната верижна реакция (PCR) позволява количествено определяне на количеството на вируса („вирусно натоварване“). Това е важно за наблюдение на химиотерапията. В допълнение, количественото определяне на CD4-положителни Т-лимфоцити е важен маркер за оценка на хода на инфекцията.

3. Взаимодействия между домакин и паразит
Горна част

Конкретни аспекти с един поглед:

3.1 Нашествие на приемни клетки
3.2 Клетката гостоприемник в услуга на размножаване на вируси
3.3 Защитни механизми на домакина
3.4 Стратегии за вирусно укриване преди защита на домакина

3.1 Нашествие на приемни клетки
Вирусът попада директно в кръвта (чрез инжектиране) или влиза в контакт с тъкан чрез наранявания на лигавицата. Предполага се, че вирусът първо се свързва с дендритни клетки (чрез така наречените DC-SIGN рецептори). Те транспортират вируса (без да се заразяват продуктивно) в Т-клетъчните области на дрениращия лимфен възел и представят вирусния антиген на Т-клетките.
Инфекцията на клетките гостоприемници се извършва след специфичното взаимодействие на протеина на обвивката на вируса (gp 120) с молекулата CD4 върху мембраната на клетката гостоприемник. В допълнение, корецепторите (хемокиновите рецептори, включително CCR5 върху макрофагите или CXCR4 върху Т клетките) участват в прилепването на вируса към клетките гостоприемници. Инфектираните с дефект в гена CCR5 (1 алел с делеция) имат забавен преход към пълната клинична картина на СПИН в сравнение с заразените лица с 2 стандартни алела. Почти съпротивление е резултат от изтриването на двата алела! Вирусният трансмембранен протеин gp41 също е важен при влизане в клетката гостоприемник.

3.2 Клетката гостоприемник в услуга на размножаване на вируси
Вирусната РНК се транскрибира обратно в едноверижна ДНК и след това се интегрира в генома на клетката гостоприемник като двойна верига. Само когато клетките гостоприемници се активират с такъв провирус (например чрез имунна реакция), латентната инфекция приключва и ретровирусите ги репликират и „пъпки“. Смъртта на клетката гостоприемник често е резултат. В допълнение към цитолитичния ефект, други процеси изглежда играят роля за намаляването на CD4-положителните клетки.

3.3 Защитни механизми на домакина
Изглежда, че цитотоксичните (CD8 положителни) Т-клетки и Т-помощните клетки са необходими за имунния контрол на заразените с вируса клетки.
В случая (фиг. А), след латентната фаза с ефективен вирусен контрол, СПИН избухва, тъй като броят на CD4-положителните клетки (Th) спада. Това увеличава вирусния товар (VL) с едновременна загуба на цитотоксични Т клетки (CTL).
В изключителни случаи (фиг. Б) - при няколко пациенти СПИН не избухва въпреки много продължителната ХИВ инфекция. Броят на Т-хелперите и цитотоксичните клетки остава висок, а вирусният товар нисък. Подобна ситуация е насочена към комбинирана химиотерапия.

До каква степен хуморалният имунитет (специфични неутрализиращи антитела) и антитяло-зависимите клетъчно-медиирани реакции на цитотоксичност (ADCC) също играят роля за защита все още е отворен.

3.4 Стратегии за вирусно укриване преди защита на домакина
HI вирусите имат висока степен на мутация. Това се дължи на висок процент грешки и липса на „корекция” по време на транскрипция. Обратната транскриптаза прави поне една грешка за "преминаване" (т.е. синтезира се 1 грешен нуклеотид)! Вирусите с променени свойства (напр. Повърхностни епитопи) могат да избегнат индуцирания имунен отговор (стратегия за избягване). В резултат на тези мутации в хода на инфекцията могат да възникнат силно вирулентни вирусни варианти (с висока степен на репликация), които имат подчертан тропизъм за Т-лимфоцитите. Това е за разлика от М-тропните вируси в началната фаза на инфекцията, които предимно заразяват макрофагите.

4. Инфекция и болест
Горна част

Без лечение HIV инфекцията води до СПИН при над 95% от заразените - след по-кратък или по-дълъг период от време.

В много случаи ранната фаза на ХИВ инфекцията е непрозрачна. Въпреки това могат да се появят и грипоподобни симптоми и подуване на лимфните възли.
Тази ранна фаза на инфекцията е последвана от относително безсимптомна латентност, която може да продължи няколко години (в няколко случая над 10 години!). По време на този етап на инфекцията могат да бъдат открити специфични антитела срещу ХИВ. Огромното размножаване на вируси (до 10 до 10 нови инфекциозни вирусни частици на ден!) Непрекъснато се елиминира от имунната система: в периферната кръв се откриват само няколко заразени CD4 положителни Т лимфоцити (около 100 до 1000 клетки на 1 милион!).

След тази фаза на латентност заболяването започва с хронично увеличени лимфни възли, загуба на тегло и поява на опортюнистични инфекции (напр. Кандидоза, гъбична инфекция). Единият говори за свързания със СПИН комплекс.

ХИВ инфекцията може да остане стабилна в продължение на години в тази фаза или бързо да доведе до пълна клинична картина на СПИН. След това се наблюдава по-нататъшно спадане на CD4 положителните клетки (под 400 на микролитър). Критичният праг е 200 CD4-положителни клетки на микролитър кръв. Мрежата от фоликуларни дендритни клетки в лимфните възли се дегенерира и вирусите вече не могат да бъдат задържани или антигените могат да бъдат представени на Т клетките.

Това прави имунните отговори невъзможни и настъпва имуносупресия. В резултат на това опортюнистичните инфекции се повтарят и могат да възникнат злокачествени тумори. Постигната е пълната картина на СПИН. Вирусите могат да атакуват мозъка, което може да доведе до неврологични симптоми и евентуално деменция.

Опортюнистични инфекции:
В Швейцария опортюнистични инфекции се откриват в над 80% от случаите на СПИН при първоначалната клинична диагноза. Най-често срещаните са Candida spp. и Pneumocystis carinii, две гъбични инфекции. Други важни съпътстващи инфекции са бактериална пневмония, туберкулоза и цитомегаловирус. Токсоплазмозата е най-често срещаният протозой в Швейцария. Допълнителни опортюнистични инфекции, които се случват по целия свят, могат да бъдат намерени в списъка по-долу.