ВЕЩЕСТВА И АГЕНТИ ЗА ПОЛОЖИТЕЛНО ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА КОЛАГЕНА - CURADIS GMBH
Поради изненадващо откритата възможност за стабилизиране, увеличаване и/или възстановяване на колагена в кутиса на кожата посредством специалните вещества, изобретението е приложимо не само там, но и към други, особено съдържащи колаген компоненти на тялото като локални целеви места на приложение, като хрущял, сухожилия, връзки, фасции, съдови стени на артерии и вени като разширени вени или уретрата, съдържащи колаген язви като язви на краката, дентин, кости, колагеновите капсули на атеросклеротични плаки и други подобни.
Типично увреждане на съединителната тъкан при атлетичните жени е разкъсването на предната кръстна връзка в коляното. Това е много по-често при жените, отколкото при мъжете (Powell 2000, de Loes 2000). Това се отнася преди всичко за времето на овулация (Wojtys 2000). Тогава най-високите нива на LH се откриват в кръвта и по този начин най-силното екстрагонадно образуване на полови стероиди при жени в пременопауза. Очевидно малко по-високата локална концентрация на естроген в лигамента го прави по-уязвим. Връзките на колянната става имат естрогенни рецептори (Sciore 1998).
По този начин веществото или съставът, съдържащ това вещество, може, ако е необходимо, също да се използва като помощно средство при хирургични интервенции в такива компоненти на тялото, които съдържат много колаген. Предпочита се използването за козметични цели, включително козметична хирургия. Въпреки това, веществото или съставът, които ще се използват съгласно изобретението, са подходящи и като алтернатива на хирургичните мерки, например за насърчаване или изграждане на хрущялна маса или за укрепване на сухожилията и връзките. Следователно една допълнителна изгодна област на приложение също не е съгласно изобретението в спортната медицина, където е важно да се противодейства на износването или дори нараняванията на сухожилията, сухожилията, мускулите и хрущялите, причинени от спортния стрес.
Локалните форми на приложение като тези, описани по-горе във връзка с кожни апликации или инжекции на физиологично съвместими разтвори или суспензии, съдържащи едно или повече от веществата, описани в или в желаната дестинация, са особено подходящи за такива приложения. Що се отнася до инжекциите, видът на носещата течност и другите компоненти зависят от съответното място на приложение и са познати на специалиста в областта.
По време на менопаузата има постепенна, постепенна загуба на костно вещество. Тъй като скелетният протеин на костта непрекъснато намалява, той може да свързва по-малко калциев фосфат. Това води до намаляване на костната плътност, което може да се определи с помощта на рентгенови методи. Този процес обикновено може да бъде забавен чрез прилагането на естрогени или естрогени и гестагени (хормонозаместителна терапия; ХЗТ). Прилагането на андрогени също има благоприятен ефект. Механизмът на костна защита чрез много ниски концентрации на естрогени или андрогени в кръвта, които също са до голяма степен свързани с транспортирането на протеини, не е известен.
Тъй като остеобластите съдържат ароматаза (Shozu 1998, Tanaka 1996), изложените по-горе съображения предполагат, че намаляването на костното вещество се дължи на редуциращия колагена ефект от повишеното локално образуване на естроген. Стимулът за това, повишените постменопаузални концентрации на LH, биха били значително намалени от прилагането на хормона и по този начин костната резорбция би била спряна - което обяснява ефекта при класическата ХЗТ. Всъщност активността на ароматазата в костите корелира със степента на остеопороза (Nawata 1995).
Следвайки новата концепция на изобретението, вече е възможно да се спре прогресията на остеопорозата чрез инхибиране на ароматазата. Инхибирането на ароматазата може да бъде локално чрез дифузия на стероидното хидрофобно лекарство през кожата, чрез трансдермална система или чрез системно въведен инхибитор в кръвта, чрез инжектиране на депо на лекарство в мускулите или чрез вдишване на лекарството. Одобреният 4-хидрокси-андростендион (търговско наименование: Lentaron) е особено подходящ за локални приложения. Като стерол, който е до голяма степен идентичен с андростендион, той просто прониква през кожата и когато попадне в ароматазата, необратимо заема своя активен център (инхибиране на самоубийството). Следователно пероралният прием е остарял.
Ефектът на естрогените може да се осъществи и чрез блокиране на естрогеновия рецептор от антиестрогените, споменати по-горе. Най-често срещаното вещество тук е тамоксифен, който се използва в хормоналната терапия на рак на гърдата.
Както при кожните фибробласти, глюкокортикоидите също стимулират експресията на ароматаза в остеобластите (Shozu 1998, Tanaka 1996). Според сегашната доктрина това всъщност трябва да е от полза за костите. Клиничният опит обаче ясно показва, че системното лечение с глюкокортикоиди води до преждевременна остеопороза (Jardinet 2000, Lespessailles 2000). Това може лесно да се обясни с направените по-горе съображения, но не и с общоприетото доктринално мнение.
Патологичното, прекомерно образуване на глюкокортикоиди в организма или терапия с глюкокортикоиди, при което глюкокортикоидите включват кортизол, кортизон и кортикостерон, също има отслабващ ефект върху други компоненти на съединителната тъкан. Колагеновите влакна в кожата вече са споменати във връзка със стриите при болестта на Кушинг. Става ясна връзката със стабилността на сухожилията и връзките, които по същество се състоят от колагенови влакна и глюкокортикоиди.
Сухожилията се разкъсват по-често по време на лечение с глюкокортикоиди (Leppilahti 1998). Тъй като глюкокортикоидите стимулират експресията на ароматазата, вероятно е повишената уязвимост на сухожилията като ахилесовото сухожилие да се медиира чрез този механизъм. Глюкокортикоидите намаляват синтеза на колаген в кожата, което я кара да атрофира (Oikarinen 1998). Вероятно е това да се основава поне отчасти на стимулирането на експресията на ароматазата в кожните фибробласти, така че придружаващото, по избор локално или системно инхибиране на ароматазата съгласно изобретението да е в състояние да избегне неблагоприятните ефекти на терапията с глюкокортикоиди, поне страничните ефекти, свързани с кожата и съединителната тъкан.
Сърдечен удар, мозъчен инфаркт и атеросклеротични плаки (не съгласно изобретението)
Основна причина за драстичното увеличаване на миокардния инфаркт след менопаузата може да бъде, че ароматазата в съдовата стена, но особено в макрофагите на плаките, се стимулира от постоянно повишените концентрации на LH, а образуваните естрогени стимулират метаболизма на колагена на плаките влияние, така че да стане нестабилно. Всъщност, гладкомускулните клетки на артериалната стена съдържат доста много ароматаза (Harada 1999). Коронарните артерии могат да синтезират естрадиол и да имат естрогенни рецептори (Diano 1999). По този начин инхибирането на ароматазата или блокирането на естрогенните рецептори има не само защитен ефект върху костите, но и върху атеросклеротичните плаки и по този начин може да помогне за намаляване на риска от миокарден инфаркт, особено при жени в менопауза.
Уринарна инконтиненция често се появява при големи кучки в рамките на четири седмици след стерилизацията (Arnold 1997). Това също е често срещан проблем при по-възрастните жени (Distler 2000). Ефектът при кучета се обяснява с факта, че лигавицата на уретрата е подложена на подобни циклични колебания в структурата си поради половите хормони като лигавицата на матката. Може да се предположи, че кучето ще бъде в анеструс в продължение на шест месеца, което означава, че образуването на естроген в яйчниците не се стимулира през повечето време. Следователно е под въпрос как естрогените могат да допринесат за уринарния континент. Естрогенната терапия няма ясен подобряващ ефект (Jackson 1999). Възможно е да има други хормони от яйчника и хипоталамуса или хипофизната жлеза, които си влияят взаимно и отчасти могат да стимулират локалния синтез на естроген.
Тъй като дебелината на стената на уретрата и следователно евентуално и механизмът на затваряне зависи от достатъчен дял на колагеновите влакна, лечението на уринарната инконтиненция при по-възрастните жени чрез използване на вещества, които инхибират естрогенното образуване или ефекти, като системна терапия с инхибитори на ароматазата, е показано.
Системната терапия с инхибитор на ароматазата с малко странични ефекти би имала допълнителното предимство пред хормонозаместителната терапия, тъй като коагулационната система не се влияе отрицателно и че вече няма кървене от маточната лигавица.
Освен глюкокортикоидите, витамин D може също да стимулира експресията на ароматазата във фибробластите и кератиноцитите на кожата (Hughes 1997). Витамин D се произвежда в кожата чрез излагане на слънчева светлина. Следователно е правдоподобно, че слънчевите бани намаляват съдържанието на колаген в кожата.
Следователно, допълнително полезно приложение на изобретението се състои в третиране поне на откритите части на тялото с локално приложение на веществото, което инхибира образуването или ефектите на естроген, така че да забави ускореното образуване на бръчки. Това е целесъобразно да се направи след излагане на светлина/слънце през деня в приложение "след слънце", например в локална формулировка за през нощта. Вече описаните локални формулировки за приложение на кожата са подходящи, като се предпочитат инхибиторите на ароматазата и по-специално соевите стероли и техните аналози поради тяхната добра способност за абсорбиране на кожата. За противодействие на вирилизиращите ефекти е изгодно едновременното инхибиране както на ароматазата, така и на 5-алфа редуктазата.
Локалното приложение на инхибитор на 5-алфа редуктаза върху твърде много косми по тялото личи от факта, че агентът срещу хипертрофия на простатата финастерид трябва да се прилага системно, за да се постигнат желаните ефекти върху скалпа. Финастерид също се дава системно за лечение на хирзутизъм (Muderis 2000).
В контекста на изобретението беше установено, че растежът на косата по лицето и краката при жените след епилация може да бъде забавен значително чрез едновременното инхибиране на ароматазата и 5-алфа-редуктазата. Комбинацията също е изгодна по отношение на факта, че в случай на инхибиране само на 5-алфа-редуктазата в кожата на крайниците, образуването на естроген в кожата би се увеличило. Подсилващ фактор би бил, че тестостеронът изчезва по-бързо (става дихидротестостерон), което може да инхибира ароматазата. Повишеното образуване на естроген в кожата би я направило по-тънка и в същото време би увеличило подкожната мастна тъкан. Следователно има смисъл да се инхибира ароматазата едновременно.
В зависимост от това кой тип 5-алфа редуктаза се инхибира в допълнение към ароматазата, могат да се постигнат желаните ефекти на растежа на косата. Например, допълнително инхибиране на двата вида 5 алфа редуктаза, например със стерол, който е много подобен на андростендион (4-хидроксиандростендион), вероятно дори инхибиране на растежа не само на растежа на брадата, но и на срамната и подмишниците.
Изобретението е обяснено по-долу с помощта на няколко примера.