Усложнения на антиандрогенната хормонална терапия за рак на простатата
обобщение
Страничните ефекти на антиандрогенната хормонална терапия (HAA) при лечението на рак на простатата се дължат на андрогенния дефицит. HAA причинява кастрационен синдром, който се характеризира с намалено либидо, еректилна дисфункция, астения, горещи вълни, намален интелектуален капацитет и депресия. Освен това води до увеличаване на коремните мазнини, което насърчава инсулиновата резистентност и диабета. Загубата на костна минерална плътност, вторична за HAA, води до повишен риск от фрактури. Съществува и значителен сърдечно-съдов риск поради метаболитни фактори. Следователно терапевтичният ефект на HAA трябва да се прецени спрямо токсичността, свързана с хипогонадизма.
Въведение
Андрогените и неговите рецептори играят важна роля в прогресията на рака на простатата. Анти-андрогенната хормонална терапия (ADH), или химическа кастрация (аналози на LH-RH, или лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон) или хирургична (двустранна орхиектомия), е основното лечение за метастатичен рак на простатата. Това лечение също е показано в комбинация с лъчетерапия за локално напреднали форми. Необходимо е също така в случай на биологичен рецидив, локален или метастатичен и противопоказание за локално лечение на локализиран етап 1 .
HAA намалява серумните нива на тестостерон от нормалното ниво от около 500-600 ng/dl (17,3–20,8 nmol) до скорост на кастрация. Класически кастрацията се счита за ефективна, ако нивото на тестостерона е понижено до праг от 50 ng/dl (т.е. 1,73 nmol/l) или до стойност, по-малка от 5% от нормалното ниво 2, 3 .
Предписването на HAA се е увеличило значително в Съединените щати, където една трета от двата милиона пациенти с рак на простатата получават това лечение. Наблюдава се и рязко увеличаване на употребата на HAA за лечение на локализирани форми на рак на простатата 5. Средната преживяемост е 16 години при пациенти, които са имали рецидив след радикална простатектомия 6. Степента на преживяемост е 80% 10 години след рецидив, ако времето за удвояване на PSA е равно или по-голямо от 6 месеца 7. Средната преживяемост е 10 години при пациенти с локално напреднали форми, които не са кандидати за радикално лечение 8. Това води до увеличаване на продължителността на излагане на HAA, неговите странични ефекти и усложнения.
Въпреки това, терапевтичният ефект на HAA трябва да се прецени спрямо токсичността, свързана с хипогонадизма. В тази статия, чрез преглед на литературата, представяме страничните ефекти и усложненията на HAA, особено върху метаболитните, сърдечно-съдовите и костните нива.
Метаболитни усложнения на антиандрогенната хормонална терапия
Ниският тестостерон, дори при умерени нива, е свързан с диабет тип 2, затлъстяване и дислипидемия 9. Следователно пациентите, получаващи HAA, които имат много ниски нива на тестостерон, са изложени на повишен риск от развитие на метаболитни усложнения 10 .
Промените в телесния състав, особено повишената висцерална мастна тъкан, са отговорни за инсулиновата резистентност 11. HAA увеличава телесните мазнини с 10% и намалява чистата телесна маса с 3% 12. Smith et al. съобщава в проспективно проучване на 25 пациенти без диабет, които са имали локално напреднал или рецидивиращ рак на простатата и са получили пълна андрогенна блокада, значително увеличение на телесните мазнини и нивата на адипонектин, както и намаляване на чувствителността към инсулин след 12 месеца лечение 13 .
Всъщност промените в телесния състав, индуцирани от HAA, са свързани с 26% до 65% повишаване на нивата на инсулин 4, 12. Тези промени се появяват през първите три месеца от лечението с HAA. Няколко проучвания показват, че HAA се свързва с повишен риск от диабет в диапазона от 30% до 40% 14. В едно проучване, лечението на 100 мъже с HAA в продължение на 1 година се оценява като отговорно за развитието на 7 случая на диабет. .
Сърдечно-съдови усложнения
Въпреки че има убедителни доказателства, че AAA действа върху сърдечно-съдовите рискови фактори (инсулинова резистентност, хипертриглицеридемия и затлъстяване), мащабни ретроспективни проучвания и рандомизирани проучвания са дали противоречиви резултати по отношение на сърдечните му ефекти 16 .
Има умерено увеличение на относителния риск от сърдечно-съдови събития в диапазона от 10% до 30%; броят на допълнителните случаи на сърдечно-съдови събития на 1000 мъже, получаващи HAA, се оценява на 5 до 10 случая годишно 17 .
Основните рискови фактори за развитие на сърдечно-съдови усложнения са 18-годишна възраст и сърдечно-съдови съпътстващи заболявания 19 .
Систематичен преглед на проучвания, включващи 80 000 пациенти с рак на простатата, установява, че HAA е свързана с увеличаване на сърдечно-съдовата смъртност, оценена на 17% 14 .
Трудно е обаче да се направят изводи от тези нерандомизирани проучвания с кратък период на проследяване и с ограничен брой сърдечно-съдови събития. Всъщност четири рандомизирани клинични проучвания не успяха да установят каквато и да е връзка между HAA и сърдечно-съдовата смъртност 17 .
Неотдавнашен мета-анализ на 8 проспективни, рандомизирани проучвания за сърдечно-съдова смъртност при 4141 пациенти с неметастатичен рак на простатата не установи значителна разлика в степента на сърдечно-съдовата смъртност на пациентите, получаващи AAA, и тази на пациентите от контролната група 20. Все още са необходими проспективни проучвания, оценяващи на първо място сърдечно-съдовите събития.
Костни усложнения
Хипогонадизмът е свързан със загуба на костна минерална плътност и повишен риск от фрактури. Това е една от най-честите причини за остеопороза при мъжете, освен злоупотребата с алкохол и кортикостероидната терапия. Фрактурите на тазобедрената става при мъжете представляват една трета от всички фрактури на тазобедрената става в света.
В сравнение с жените, мъжете, които страдат от фрактура на тазобедрената става, по-често умират през годината и са по-малко склонни да възвърнат независим начин на живот 21 .
Следователно остеопорозата и фрактурите могат да бъдат значителна причина за заболеваемост и смъртност при мъжете. HAA причинява бърза загуба на костна минерална плътност през първите 6 до 12 месеца от лечението, която след това продължава с по-бавна скорост.