Туморни образувания Хронична миелоидна левкемия Специализиран портал за онкология BMS Онкология

Хроничната миелоидна левкемия (ХМЛ) е злокачествено заболяване на кръвотворната система. На фона на добре проучената патогенеза се разглежда като модел на заболяване за диагностика и лечение на неопластични заболявания. 1 Въпреки че ХМЛ все още не се лекува с лекарства, 2 след въвеждането на инхибиторите на тирозин киназата (TKI), повечето пациенти имат почти нормална продължителност на живота. 3

хронична

Пълна кръвна картина при пациент с хронична миелоидна левкемия

Хронична миелоидна левкемия: епидемиология

  • В Германия около 1200 мъже и жени развиват ХМЛ всяка година, като мъжете са засегнати малко по-често от жените 1
  • Болестта може да се появи във всички възрастови групи; честотата се увеличава с възрастта, така че средната възраст на началото е между 55 и 60 години 1
  • Според проучвания на института Робърт Кох от 2015 и 2016 г., делът на ХМЛ в общия брой на всички случаи на левкемия е около 8,5% при възрастни 4
  • ХМЛ се среща много рядко при деца и юноши. Само 2-3% от случаите на левкемия в тази възрастова група се дължат на ХМЛ (средна възраст на началото: 11 години, честотата се увеличава от 0,7 на 1,2 на милион след 14-годишна възраст) 5

Поради подобрените възможности за лечение и свързаната с това по-продължителна обща преживяемост на пациентите след въвеждането на TKI, може да се очаква значително увеличение на разпространението през следващите няколко десетилетия. 4-ти

Очаквани пропорции (%) от новопоявилите се левкемии през 2015 и 2016 г. при възрастни 4

Етиология на ХМЛ

Повече от 95% от пациентите с ХМЛ имат реципрочна транслокация t (9; 22) (q34; q11) между хромозома 9 и 22, което създава съкратената хромозома 22q-, така наречената филаделфийска хромозома. 6 Поради пробив в хромозома 9 в генетичния сегмент на тирозин киназа на Abelson (ABL) и в хромозома 22 в генния сегмент на клъстерната зона на прекъсване (bcr), двата гена на хромозома 22 се сливат, за да образуват новия генен сегмент, така наречения bcr-abl. Резултат от синтезиран протеин, BCR-ABL1, с конститутивна активност на тирозин киназа. 6-то

Фосфорилирането на BCR-ABL води до клонално нарушаване на хематопоезата с инхибиране на апоптозата и повишена пролиферация на гранулоцити. 2.7

Хронична миелоидна левкемия: образуване на филаделфийската хромозома 8

Този ген може да бъде открит цитогенетично при над 95% от пациентите с ХМЛ. 9 При приблизително 5% от пациентите, които нямат филаделфийската хромозома, BCR-ABL протеинът може да бъде открит с помощта на флуоресценция in situ хибридизация (FISH) или полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция (RT-PCR). 2

Въпреки познаването на молекулярните процеси, които предизвикват ХМЛ, малко се знае за тяхното развитие. 2 Единственото нещо, което е до голяма степен сигурно е, че високото облъчване благоприятства образуването на хромозомата във Филаделфия. 10

Хронична миелоидна левкемия: диагноза

Типичните симптоми на ХМЛ са умора, слабост, загуба на апетит, загуба на тегло, болки в костите или дискомфорт в горната част на корема в резултат на увеличения далак. Въпреки това, особено в началото на заболяването, много пациенти са без симптоми или имат малко симптоми, така че ХМЛ често се диагностицира като случайна находка по време на кръвна картина. 1

В допълнение към медицинската история и физическите находки (сонографско определяне на размера на далака и черния дроб), за диагностицирането на ХМЛ се изискват изследване на периферната кръв, биопсия на костен мозък с цитоморфология, както и цитогенетични и молекулярно-генетични анализи
използвани. 1.11

Откриване на хромозомата Филаделфия

Цитогенетичният анализ на аспирата на костния мозък позволява откриването на стандартната транслокация t (9.22) (q34; q11), така наречената филаделфийска (Ph +) хромозома, при по-голямата част от пациентите. 1 В допълнение, подреждането на метафазите в кариограма може да регистрира други хромозомни аномалии, които имат потенциално неблагоприятно влияние върху хода на ХМЛ (напр. Тризомия 8, изохромозома 17). 2 Ако цитогенетичният анализ е неубедителен, се използват методи като флуоресценция in situ хибридизация (FISH). В сравнение с класическия хромозомен анализ, те показват още по-висока чувствителност и специфичност. За този анализ са достатъчни клетки от периферната кръв. 2

Постановка

BCR - ABL1 положителните клетки са генетично нестабилни и са склонни към развитие на геномни аберации. Резултатът е трансформация на клетките от хроничен в остър левкемичен фенотип и по този начин прогресията на пациента от хронична (CP) към ускорена фаза (AP) и бластна криза (BP). 2

Определения за ускорената фаза и бластната криза при хронична миелоидна левкемия според WHO и ELN 2

90–95% от пациентите са в хронична фаза при поставяне на диагнозата. Хроничната миелоидна левкемия се диагностицира рядко в напредналите стадии на ускорената фаза и бластната криза. 2

Молекулярният отговор е от решаващо значение прогностично

Основна цел на CML терапията в днешно време е да се постигне стабилен дълбок молекулярен отговор (DMR) .Според настоящите ELN насоки от 2020 г. дълбокият молекулярен отговор е намаляване на BCR-ABL транскриптите с 4 регистрационни файла или по-дефинирани 11: MR 4 (BCR-ABL1IS ≤ 0,01%), MR 4,5 (BCR-ABL1 ≤ 0,0032%) или MR5 (BCR-ABL1 ≤ 0,001%) описват намаляване на BCR-ABL -Транскрипти от 4, 4,5 или 5 нива на регистрация.

Това определение взема предвид резултатите от проучването, които показват, че тези ниски log нива се постигат с TKI от второ поколение, 11,12 и формира основата за оценка на отговора на лечението като част от проследяването. 11.

Хронична миелоидна левкемия: дефиниция на молекулярен отговор 11

Фактът, че особено дълбоката ремисия и ранният момент от дълбоката ремисия имат висока прогностична значимост, беше потвърден, наред с други неща, въз основа на данни от проучването CML-IV на немската група за проучване на ХМЛ:

  • При пациенти, които все още са имали BCR-ABL натоварване> 10% или> 35% Ph + метафази след тримесечна терапия, рано трябваше да се предвиди повишен риск от неадекватен терапевтичен успех
  • Пациентите, постигнали BCR-ABL натоварване> 1% или без пълна цитогенетична ремисия след шест месеца, са били с висок риск от прогресия 5
  • Пациенти, които отговарят на критичния праг от 13

Терапия на хронична миелоидна левкемия

TKI: ХМЛ терапия от първи избор

Първият избор за лечение на Ph + хронична миелоидна левкемия е използването на (инхибитор на тирозин киназа (TKI). Одобрени за терапия от първа линия са иматиниб и второ поколение TKI нилотиниб, босутиниб и дазатиниб. Целта е всички засегнати пациенти да оцелеят с нормално качество на живот. 14 Es Показано е, че TKI от второ поколение на първа линия водят до по-бързи и по-дълбоки молекулярни ремисии (MR 4.5) и показват подобрена ефективност в сравнение с TKI от първо поколение иматиниб. Следователно в настоящите насоки TKI от второ поколение също са за използване препоръчва се на първия ред 1,2,15

Първоначално, преди TKI, може да се наложи прилагане на хидроксиурея за бързо понижаване на прекомерно повишените левкоцити. 1 Интерферон-α в комбинация с цитарабин 16 все още може да играе роля в комбинираните терапии с TKI.

Отговорът на лекарствената терапия за ХМЛ се оценява според хематологичните, цитогенетичните и молекулярните ремисионни категории, по-специално като се използва стандартизираното молекулярно наблюдение на BCR-ABL1IS. Предупрежденията трябва да насърчават пациентите да бъдат наблюдавани по-внимателно, за да могат своевременно да преминат към неуспех на лечението. 17-ти

Основни етапи на отговора на терапията с TKI за всяка линия на терапия (изразена като BCR-ABL1IS) 11

Управление на ХМЛ при неуспех на лечението

В случай на неуспех на терапията или прогресиране в ускорена фаза или бластна криза, трябва да се извърши цитогенетично изследване на клетъчните метафази в костния мозък, PCR анализ и анализ на мутация. 17-ти

50% от пациентите с неуспех или прогресия на терапията имат точкови мутации в BCR-ABL киназния домен. Към днешна дата са описани повече от 100 различни точкови мутации, които са свързани с резистентност към иматиниб. За TKI от второ поколение спектърът за мутации на резистентност е значително по-малък. 2

След неадекватен отговор, резистентност или непоносимост към TKI от първи ред, насоките препоръчват преминаване към алтернативен TKI за втората и следващите терапевтични линии. 2 Лечението се основава индивидуално на цитогенетичния и молекулярно-биологичния отговор, съпътстващите заболявания, спектъра на страничните ефекти и състоянието на мутация. 17 Ако е налице мутация на резистентност T315I, се препоръчва използването на понатиниб.

Критериите за оптимален отговор, предупреждения и неуспех на лечението съответстват на критериите за терапия от първа линия.

Ремисия без терапия

Според настоящите насоки на Европейската левкемична мрежа (ELN) от 2020 г. при пациенти с ХМЛ с персистиращ дълбок молекулярен отговор може да се обмисли прекратяване на терапията с TKI с цел постигане на ремисия без терапия (TFR). 11 Концепцията за TFR също е част от настоящите насоки на DGHO 18 и ESMO. 2

Според насоките на DGHO централните критерии като минимални изисквания за опит за отнемане на TKI са постигане на MR 4.5 и стабилна дълбока молекулярна ремисия (MR4 или по-добра), която продължава непрекъснато повече от 2 години Степен на ремисия, отколкото е случаят при TKI Imatinib от първо поколение. 1.19

Минимални изисквания за прекратяване на терапията с TKI, препоръчани от DGHO 1

След прекратяване на TKI, насоките препоръчват строг контрол: чувствителна, стандартизирана количествена RT-PCR през първата половина на годината на всеки четири седмици, през втората половина на годината на всеки шест седмици и след това на всеки три месеца).

Можете да се свържете с нашия служител по защита на данните в ЕС на [email protected], за да упражните правата си за защита на данните и да изразите своите притеснения или въпроси относно обработката на личните ви данни от Bristol-Myers Squibb GmbH & Co KG aA.

Тази връзка ви отвежда до уебсайт на групата от компании Bristol-Myers Squibb, които могат да имат различна цел, да съдържат съдържание, което може да не е подходящо за всички аудитории съгласно приложимото законодателство или да е предмет на различни условия. Bristol-Myers Squibb препоръчва да проверите дали сте целевата аудитория и че достъпът ви до уебсайта е в съответствие с приложимите закони и разпоредби, преди да получите достъп до такъв уебсайт. Ако искате да продължите, щракнете върху "OK", в противен случай щракнете върху "Отказ".

По правни причини само членовете на медицински специалисти и медицински журналисти имат право да посещават уебсайтове, свързани с продукти.

Влез Сега

Моля, потвърдете, че сте член на медицинска професия и отговаряте на тези изисквания, като влезете във вашия акаунт в DocCheck.