Туберкулозна склероза и Университет за редки болести

Мариус Бембеа

Клинично определение

туберкулозна

Туберкулозната склероза е наследствено, многосистемно състояние, характеризиращо се с появата на доброкачествени тумори, наречени хамартоми, образувани от нормалните елементи на тъканта на този орган, но растящи в дезорганизирана маса; тези тумори могат да се развият в централната нервна система, кожата, очите, сърцето, бъбреците, белите дробове, червата, костите, зъбите. Някои автори определят болестта като комплекс от туберкулозна склероза, именно за да подчертаят вариабилността на клиничните признаци. Името идва от латинското "клубен" ("подуване") и гръцкото "skleros" (твърдо), което се отнася до промените, открити след смъртта в мозъка: дебели, твърди, бледи извивки. Болестта е част от групата на невро-кожни синдроми или феоматоза (заедно с неврофиброматоза, село Sturge-Weber, село Hippel-Lindau).

Първият, който съобщава за болестта, е фон Реклингхаузен през 1862 г., но първият, който я описва като болест, е Борневил през 1880 г.

Честота на заболяването

Въпреки че ранните проучвания предполагат, че туберкулозната склероза е много рядко заболяване с преобладаване 1: 100 000, последните проучвания показват разпространение 1: 5000 на възраст под 5 години и 1: 25000 за всички възрасти и поради все по-голяма диагностична ефективност.

Генетични аспекти

Туберозната склероза е моногенно заболяване с автозомно доминиращо предаване с пълно проникване и променлива експресивност.

Има два гена, отговорни за синдрома. Генът TSC1 се намира в хромозома 9 (9q34) и кодира протеина хамартин; Генът TSC2 се намира в хромозома 16 (16p13.3) и кодира белтъка на грудката. Генът TSC2 е свързан с по-тежки форми на заболяването и би бил отговорен за 55% до 80-90% от случаите. Hamartine и tuberine функционират като комплекс, участващ в контрола на клетъчното делене. Мутацията на един от двата гена води до загуба на контрол върху клетъчното делене, като по този начин предразполага към образуването на тумори. Туморите на лицето с характерно, симетрично разположение на скулите (поява на крила на пеперуда) предполагат възможното участие, като предразполагащ фактор, на излагането на слънце в развитието на кожни тумори.

И двата гена TSC1 и TSC2 са туморни супресорни гени, които действат съгласно хипотезата на Кнудсън за „двойния удар на тоягата“: наследствена мутация (първи удар) и една в соматични клетки (втори удар); това обяснява и широката изразителност на заболяването. Генът TSC1 се намира близо до локуса на гена на кръвната група AB0. Генът TSC2 е близък до гена, участващ в производството на поликистозна бъбречна болест. По-широките делеции на този регион, включващи и двата гена (TSC1 и APKD1 съседни гени) се намират на ок. 2% от пациентите и те ще показват едновременно и двете състояния (ST и поликистозна бъбречна болест)

Клинични признаци

Основните клинични критерии са: асоциация на характерни кожни промени с невропсихични разстройства: припадъци, умствена изостаналост, поведенчески разстройства

* подчертаните знаци се считат за основни

Установяване на диагнозата. Диагностични методи

Диагнозата ST се установява въз основа на клинични и рентгенологични признаци, като се използват следните диагностични критерии:

• Диагнозата е със сигурност при наличие на 2 основни знака или основен знак и два второстепенни знака;

• Диагнозата е вероятно при наличие на главен знак и второстепенен знак;

• Диагнозата е възможен в присъствието на един главен знак или поне два второстепенни знака

Черепната рентгенография може да покаже субепендимални калцификации и КТ и особено ЯМР може да покаже перивентрикуларни възли и кортико-подкоркови туберкули;

В момента диагнозата се установява въз основа на клинични признаци, като се използват посочените диагностични критерии. Изследването на кожата, ултразвук на сърцето, бъбреците, черепна КТ, помага за установяване на диагнозата. CT и MRI на черепа са методите за подбор при пациенти със съмнение за туберкулозна склероза, характеризиращи се с кортикални туберкули, субепендимни глиоми, камерна дилатация, хамартоми. Скринингът за идентифициране на мутации в двата гена все още е изключително скъп, така че не е рутина.

Има две ситуации, при които се прави молекулярна диагноза:

1. повече индивиди, засегнати в няколко поколения - прави се анализ на връзката, който показва кой от двата гена е отговорен за заболяването

2. ако дете със ST има поликистозен бъбрек, може да има делеция на двата съседни гена (TSC2 и APKD1)

Генетични съвети

Често заболяването протича спорадично. Следователно за правилното генетично консултиране е важно да се установи за всеки засегнат човек дали ST е фамилна или причинена от de novo мутация. Това включва възможно най-точна фамилна анамнеза и най-внимателен преглед на родителите (дървена лампа, CT череп, фундоскопия, ултразвук или томография на бъбреците).

Рискът от рецидив е 50% в случай на засегнат родител. Ако нито един родител няма признаци на ST, тогава рискът от рецидив при следващата бременност все още е 2% поради възможна зародишна мозайка при един от родителите.

Пренатална диагностика

Ако мутацията на индексния случай е известна, тогава се посочват анализ на хорионни вилуси и генетичен молекулярен анализ. Ако това не е възможно, тогава ултразвукът на плода трябва да идентифицира съществуването на сърдечен рабдомиом; обаче отрицателният резултат от ултразвука не изключва съществуването на синдрома. ЯМР може да открие вътречерепни аномалии на 21 седмица от бременността.

Пациенти с частична или умерена експресия в млада възраст могат да имат проблеми с правилната диагноза, генетичното консултиране (консултиране на семейството относно еволюцията или прогнозата и при правилната оценка на заболяването).

Еволюция и прогноза

Еволюцията е в по-голямата част от случаите благоприятна. Понякога пациентите могат да умрат внезапно и неочаквано поради епилепсия или сърдечни аритмии или поради усложнения, причинени от астроцитоми или чернодробна лимфангиоматоза.

Веднъж появили се хамартооми (обикновено в ранно детство) стават по-изразени с възрастта; субепендималните възли могат да останат в латентно състояние през целия живот, но потенциално могат да увеличат размера си и да развият астроцитоми, риск, оценен в 6-14% от случаите; конвулсии могат да се появят в ранна детска възраст, първоначално миоклонични, а след това гърчове на гърдите; Промени в ЕЕГ се наблюдават при 87% от пациентите; тези с умствена недостатъчност имат припадъци в 100% от случаите (88% на 5 години); поведенческите проблеми са често срещани по-специално при ST: аутизъм, дефицит на вниманието, хиперактивност; също могат да се появят нарушения на съня.

Възможности за лечение, грижи и проследяване

Няма специфично лечение. Обичайните терапевтични средства са:

• лекарствен контрол, превантивен и лечебен, при конвулсии (обичайни антиконвулсанти);

• специално образование, програми за ранна интервенция, лекарства за стимулиране на ЦНС в случай на поведенчески разстройства и нарушения;

• операция при някои тумори;

• лазерна терапия за ангиофиброми на лицето;

• операция за изрязване на миома на ноктите;

• лечение на сърдечни аритмии;

• хирургическа намеса рядко се налага при интракавитарни лезии, които причиняват хемодинамична обструкция.

• частична нефректомия при необходимост или бъбречна трансплантация

Ежедневието

Продължителността на живота за хора с туберкулозна склероза обикновено е нормална, дори и за тези с тежки учебни затруднения.