Терминална бъбречна недостатъчност след терапия на саркома Краен стадий на бъбречно заболяване след терапия на саркома - PDF
Терминална бъбречна недостатъчност след терапия на саркома Краен стадий на бъбречно заболяване след терапия на саркома Есен 3/2014 28 март 2014 г. Нефрологична онкология Доротея Бауман 1, Керстин Аман 2, Еберхард Шлатер 3, Джулиано Циаримболи 3, Ханс-Георг Коп 1, Мартин Мюлер 1, Торстен Клуба 4, Gellert Bakos 5, Isabell Steinke 6, Hanno Bunz 1, Peter Weyrich 1, Ferruh Artunc 1 1 Медицинска клиника, Университетска болница Тюбинген 2 Патологичен институт, Университетска болница Erlangen 3 Медицинска клиника D, Експериментална нефрология, Университетска болница Мюнстер 4 Ортопедична клиника, Университетска болница Тюбинген 5 Патология Институт, Университетска клиника Тюбинген 6 Диализен център Филдерщат Страница 1 от 38
Въведение> Бъбречна недостатъчност често се среща при пациенти със злокачествени туморни заболявания, които могат да бъдат причинени от самия тумор и/или от терапии. > Злокачествените заболявания могат да увредят бъбреците чрез синдром на лизис на тумора, инфилтрация, парапротеинемия, вторични гломерулопатии или обструктивни нарушения [1]. > Някои химиотерапевтични средства могат да упражняват нефротоксични ефекти въз основа на специални механизми на увреждане в бъбреците. > Ние докладваме за 67-годишен пациент, който е развил прогресираща бъбречна недостатъчност след завършване на успешна химиорадиотерапия. PubMed [1] Perazella M. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1713 1721 стр. 2 от 38
Доклад за случая Anamnesis> Представяне в ортопедичната клиника поради субфасциален тумор на меките тъкани на дясното вентрално бедро, който е съществувал в продължение на една година, който пациентът може да почувства сам и който сега се е увеличил по размер. > Няма симптоми на В или сензомоторни дефицити. > Предшестващи състояния> артериална хипертония> хиперхолестеролемия> алергичен ринит и различни хранителни алергии> лекарства> ирбесартан/хидрохлоротиазид 300/25 mg 1-0-0> аторвастатин 20 mg 0-0-1> ASA 100 mg 1-0-0 страница 3 от 38
Протокол от физикалния преглед> 67 години, тегло 95 kg при височина 175 cm, BMI 31 kg/m²> Cor> Pulmo> чисти сърдечни тонове, сърдечна честота 76/min, кръвно налягане 130/70 mm Hg> шум от везикуларно дишане от двете страни, без фонов шум, няма Затихване> корем> коремна стена мека, чревни шумове, без болка при натиск, без органомегалия> крайници> на дясното вентрално бедро видими и осезаеми, подвижни, около 5 см голяма маса; Циркулация, двигателни и сензорни функции непокътнати> Няма удари болка по гръбначния стълб и бъбреците> Неврологичен статус> Няма аномалии Страница 4 от 38
Доклад за случая Лаборатория за диагностика при постъпване Параметър Стойност Референтен диапазон Параметър Стойност Референтен диапазон Левкоцити [1/µl] 6630 4000-9500 Натрий [mmol/l] 145 136-148 Хемоглобин [g/dl] 13,2 12,0-16,0 Калий [mmol/l] 4,1 3,5-4,8 среден корпускуларен хемоглобин (MCH) [pg] 30,1 27-34 калций [mmol/l] 2,2 2,1-2,3 среден корпускуларен обем (MCV) [fl] 87,9 80-93 фосфат [mmol/l] не 0,8-1,5 тромбоцити [хиляди/µl] 243 150-450 С-реактивен протеин [mg/dl] 4,19 60 стандартен бикарбонат [mmol/l] н.е. 20-25 урея [mg/dl] 42 12-46 основен излишък [mmol/l] н.е. -3 - +2 MDRD-GFR = Промяна на диетата при нива на бъбречно заболяване - гломерулна филтрация. н.е. = не е оценено стр. 5 от 38
Доклад за случая Диагностика ЯМР бедро> Вашите констатации? T1 претегляне T2 претегляне след прилагане на ЯМР на контрастно вещество, магнитно-резонансна томография Страница 6 от 38
Доклад за случая Диагностика ЯМР бедро> приблизително 5 cm дълъг, субфасциален, абсорбиращ контрастното вещество тумор на меките тъкани на вентралното средно бедро (стрелка) T1-претегляне T2-претегляне след приложение на контрастно вещество> постановка CT не показва доказателства за по-нататъшно разпространение. ЯМР, магнитно-резонансна томография Страница 7 от 38
Доклад за случая Диагностика Хистопатология на биопсията на пробата от оцветяване с тумор Хематоксилин-еозин (HE), 5-кратно увеличение HE, 20-кратно увеличение> Вашите открития? Страница 8 от 38
Доклад за случая Диагностика Хистопатология на биопсията на пробата от тумора * Оцветяване с хематоксилин-еозин (НЕ), 5-кратно увеличение НЕ оцветяване, 20-кратно увеличение> Описателна диагноза: високостепенна (кървене при некроза *), полиморфна (на базата на клетъчната форма, стрелки), миксоиден сарком без ясна диференциация на линията. > Процент на разпространение на MIB-1 20% (Произведено в Borstel антитяло № 1). Няма експресия на CD34, десмин, калдесмон, панзитокератин, S-100. TNM етап T2b N0 M0 (размер на тумора [T]> 5 cm, без засягане на лимфни възли [N], без метастази [M], AJCC етап III [Американски съвместен комитет по рака]). > Като цяло туморът би бил съвместим с миксофибросарком; окончателна диагноза не може да бъде поставена с ограничено представяне на биопсичния образец. Страница 9 от 38
Доклад за случая на саркома терапия> Интердисциплинарна саркома конференция:> Неоадювантна терапия съгласно IAWS (Международна работна група по саркоми с меки тъкани) - протокол за регистрация, препоръчан преди резекция> Неадювантно лечение по протокола от проучването IAWS 2006> Неоадювантна химиотерапия с доксорубицин и ифосфамидекс 3 mg на терапевтична терапия/m², d1) и ифосфамид (3 g/m², d1-3)> неоадювантната радиохимиотерапия, прилагана за допълнителни 2 месеца, е 5 x 1,8 Gy/седмично до 50,4 Gy целева обемна доза. 6 мегаволта фотони. В допълнение, ifosfamide 3 g/m² се прилага върху d1 + 2 два пъти седмично, пациентът получава регионална хипертермия (общо 8 приложения)> Усложнения по време на химиотерапията: продължителна аплазия и повишаване на плазмената концентрация на креатинин> ен блокова резекция на саркома 5 месеца след диагнозата> Постоперативно стадиране: ypt1b, pnx, локален R0, L0, V0, туморен клас: GX (Zn неоадювантна терапия) Страница 10 от 38
Доклад за случая Диагностика Хистопатология на тумора следоперативно оцветяване от НЕ, 5-кратно увеличение> Вашите открития? Страница 11 от 38
Доклад за случая Диагноза хистопатология на тумора следоперативно оцветяване с НЕ, 5-кратно увеличение> Постоперативна резекция (R0)> Дясна остатъчна туморна тъкан (В по-нататъшния следоперативен курс се наблюдава нарастващо увеличение на плазмената концентрация на креатинин до 4,5 mg/dl креатинин (mg/dl) Нормален диапазон: 0.6-1.1 5 Химиотерапия Химиотерапия Радиохимиотерапия Резекция 1.1 0.6 Месец 0 Месец 2 Месец 4 Месец 6 Месец 8 Месец 10 Страница 13 от 38
Доклад за случая Диагностика Лабораторни изследвания Параметър Стойност Референтен диапазон Параметър Стойност Референтен диапазон Левкоцити [1/µl] 6600 4000-9500 Натрий [mmol/l] 145 136-148 Хемоглобин [g/dl] 9,4 12,0-16,0 Калий [mmol/l ] 4.1 3,5-4,8 среден корпускуларен хемоглобин (MCH) [pg] 32,4 27-34 калций [mmol/l] 2,4 2,1-2,3 среден корпускуларен обем (MCV) [fl ] 93,6 80-93 фосфат [mmol/l] 0,5 0,8-1,5 тромбоцити [хиляда/µl] 207 150-450 С-реактивен протеин [mg/dl] 0,71 60 стандартен бикарбонат [ mmol/l] 21,9 20-25 урея [mg/dl] 106 12-46 излишък от база [mmol/l] -1,9-3 - +2 MDRD-GFR, Модификация на диетата при степен на бъбречна болест-гломерулна филтрация страница 14 от 38
Доклад за случая Диагностика Лабораторни изследвания: урина урина отстранява протеиновата диференциация от спонтанната стойност на параметрите на урината референтна стойност параметър референтна стойност параметър рН 5,0 4,8-7,4 екскреция на протеин [mg/g креатинин] 1000 Вашите открития? Страница 15 от 38
Доклад за случая Диагностика Лабораторни изследвания: Урина ленти за урина Диференциация на протеина от спонтанната урина Параметър Стойност Референтен диапазон Параметър Стойност Референтен диапазон рН 5,0 4,8-7,4 Екскреция на протеин [mg/g креатинин] 1000 Предимно проксимален тубулен модел на увреждане> Проведете пункция на бъбреците за допълнително изясняване Страница 16 от 38
Доклад за случая Диагностика Преглед на цилиндъра на бъбречния пунш> Вашите открития? HE оцветяване, увеличение 2,5 x страница 17 от 38
Доклад за случая Диагностика Общ преглед на пробити бъбречни цилиндри> Адекватна биопсия на бъбреците с оцветяване от 17 гломерули НЕ, увеличение 2,5 пъти страница 18 от 38
Доклад за случая Диагностика светлинна микроскопия> Вашите открития? HE оцветяване, 20 x увеличение HE оцветяване, 40 x увеличение Страница 19 от 38
Доклад за случая Диагностика Светлинна микроскопия Бъбречна тъкан HE оцветяване, 20 x увеличение HE оцветяване, 40 x увеличение> Масивно увреждане на проксималните тръбни клетки само с остатъчна базална мембрана (черни стрелки). Дисталните тубули непокътнати (сини стрелки). Гломерули нормални (червени стрелки). Вмъкване: представяне на нормален проксимален канал (лилави стрелки). Страница 20 от 38
Казус диагностика електронна микроскопия> Вашите открития? 2000 x уголемяване страница 21 от 38
Доклад за случая Диагностика Електронна микроскопия 2000 х увеличение> Редовни гломерулни базални мембрани, подоцити с непокътнати стъпала (стрелки) стр. 22 от 38
Доклад за случая Диагноза> Цилиндър с бъбречен удар с тежки признаци на дифузно, потенциално частично обратимо тубулно епително увреждане с увеличен и частично странни тубуларни епителни ядра, подходящи за токсични увреждания по време на терапията с ифосфамид> също лека тубулна атрофия и интерстициална фиброза (около 10%) и лека артериосклероза и артериосклероза> няма полиомавирусна инфекция> няма данни за имунен комплекс гломерулонефрит или амилоидоза страница 23 от 38
Доклад за случая Допълнителен курс> Изписване с креатинин 3,2 mg/dl с препоръка да се пие поне 2 l дневно, редовни проверки на теглото и параметрите на задържане, както и избягване на нефротоксични лекарства> 2 месеца по-късно:> Повторно приемане в спешното медицинско отделение, ако започне уремия след фебрилна инфекция на горните дихателни пътища преди 3 седмици> започване на хемодиализа със S-креатинин 10,7 mg/dl S-урея 164 mg/dl креатинин (mg/dl) 10 5 нормален диапазон 1,1 0,6 хемодиализа месец 0 месец 2 месеца 4 месеца 6 месеца 8 месеца 10 Страница 24 от 38
Доклад за случая Курс на бъбречна заместителна терапия> След започване на хемодиализа, няма шест месеца по-късно значително подобрение на функцията на детоксикация на бъбреците, въпреки напълно запазената диуреза. > Следователно е дадено показанието за лечение на хронична диализа. > Поради по-голямата независимост на процедурата, пациентът пожела да премине на перитонеална диализа. Това обаче е противопоказано поради генерализирана дивертикулоза на дебелото черво с два епизода на дивертикулит в рамките на 3 месеца. > Досегашните прегледи с помощта на ЯМР досега не са показали признаци за рецидив на основното заболяване. > Приложеното тук гадолиний-контрастно вещество трябва да бъде отстранено чрез три последователни сесии на хемодиализа, за да се предотврати нефрогенна системна фиброза [1]. PubMed [1] Artunc F et al. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133 Допълнение: F1 страница 25 от 38
Обсъждане на странични ефекти на ифосфамид Чести нежелани реакции (> 10%):> ЦНС: токсичност за ЦНС или енцефалопатия (12-15%; антидот: метиленово синьо за инхибиране на моноаминооксидаза А)> кожа: алопеция (83-90%; 100% за комбинирани терапии) > Ендокринология/метаболизъм: метаболитна ацидоза (31%)> стомашно-чревен тракт: гадене/повръщане (47-58%)> кръв: левкопения (50-100%; степен 4: 50%; надир: 8-14 дни), анемия (38 %), Тромбоцитопения (20%, степен 3/4: 8%)> бъбреци/урогенитален тракт: хеморагичен цистит (6-92%; профилактика чрез приложение на Mesna; изразена хематурия 8-12%) редки нежелани реакции (1-10%):> Кожа: флебит (2-3%)> стомашно-чревен тракт: анорексия (1%), повишен билирубин (2-3%), повишена трансаминаза (2-3%)> кръв: неутропенична треска (1%)> бъбрек: бъбречна дисфункция (6 %)> Инфекции (8-10%) www.uptodate.com Страница 26 от 38
Дискусия Нефротоксичност на ифосфамид> Ифосфамид е алкилант, свързан с циклофосфамид. Ифосфамид циклофосфамид> И двете се метаболизират и активират по подобен начин в черния дроб от системата на цитохром Р450:> На първо място, чрез хидроксилиране при атом С 4, се образуват антитуморално ефективната фосфорамидна горчица и акролеин. При окислението на страничната верига се получава хлорацеталдехид [1]. > Хлорацеталдехидът и акролеинът са отговорни за токсичните странични ефекти:> Акролеинът има токсичен ефект върху уротелия и може да предизвика хеморагичен цистит, който може да бъде предотвратен чрез едновременното приложение на Mesna. > Хлорацеталдехидът е отговорен за невротоксичните ефекти. > Разликата между двете е нефротоксичността, която се проявява само при ифосфамид. > Наблюдава се тубуларна токсичност, която може клинично да доведе до синдром на Фанкони (глюкозурия, фосфатурия, бикарбонатурия, екскреция на малкомолекулни протеини). PubMed [1] Kurowski V et al. J Cance Res Res Clinical Oncol 1991; 117 Suppl 4: S148-153 стр. 27 от 38
Дискусия на тубулотоксичността на ифосфамид> Механизмът на тубулотоксичността на ифосфамид е изяснен едва наскоро:> Селективното поемане на ифосфамид в проксималната тубуларна клетка чрез хокта на човешки органичен катионен транспортер2 играе решаваща роля [1]. луминална H + H + проксимална тръбна клетка MATE1 MATE2-K базолатерална> Hoct2 се експресира базолатерално в проксималния канал и медиира поемането на органични катиони от кръвта, които напускат клетката луминално чрез други транспортери и се екскретират с урината (т.нар. Секреция). H + Na + + карнитин OCTN1 OCTN2 ATP hoct2 MDR1 ADP + P i X PubMed [1] Ciarimboli G et al. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 легенда органичен катион OCT2 органичен катионен транспортер 2 MATE1/2-K мултилекарствен и токсичен екструдиран протеин OCTN1/2 карнитин/органичен катионен транспортер MDR1 мултирезистентност протеин 1 ATP аденозин трифопшат ADP аденозин дифосфат неорганичен фосфат P стр. 28 от 38
Дискусионна тубулна токсичност на ифосфамид> Ифосфамид е субстратът на hoct2 и по този начин се натрупва в проксималната тубуларна клетка [1]. > Тъй като там се експресира и системата на цитохром Р450, ифосфамидът може да се метаболизира допълнително до фосфорамидна горчица, акролеин и хлорацеталдехид, което води до нефротоксични ефекти чрез алкилиране на ДНК [2]. > За разлика от ифосфамид, циклофосфамидът не е субстрат за hoct2. > Това обяснява липсата на нефротоксичност на циклофосфамид, въпреки че метаболизмът е много сходен. луминален H + H + H + Na + + карнитин MATE1 MATE2-K OCTN1 OCTN2 MDR1 X Проксимална тръбна клетка ATP ADP + P i ifosfamide фосфорамид горчица акролеин хлорацеталдехид hoct2 базолатерален ifosfamide cyclophosphamide PubMed PubMed AlMed PubMed AlMed PubMed PubMed AlM. Mol Pharm 2011; 8: 270-279 [2] Kurowski V et al. J Cancer Res Clinical Oncol 1991; 117 Suppl 4: S148-S153 Легенда органичен катион OCT2 органичен катионен транспортер 2 MATE1/2-K мултилекарствен и токсично съединение екструдиран протеин OCTN1/2 карнитин/органичен катионен транспортер MDR1 мултирезистентност протеин 1 ATP аденозин трифосфат ADP аденозин аденозин неорганичен фосфат P i страница 29 от 38
Заключение на дискусията> Ифосфамид може да причини терминална бъбречна недостатъчност чрез тубулна токсичност, която може да се дължи на натрупване в проксималния тубул в резултат на вътреклетъчно поемане от органичния транспортен катион (hoct2). > След терапия с ифосфамид, особено при възрастни, е необходимо да наблюдавате внимателно параметрите на задържане и признаците на увреждане на урината в продължение на много години, за да се открие увреждане на бъбречната функция в ранен стадий. Страница 34 от 38
Абстракт Резюме История и констатации за прием: 67-годишен пациент от мъжки пол е развил прогресивна бъбречна недостатъчност след успешно лечение на сарком на меките тъкани, включващо хирургична резекция след неоадювантна радиохимиотерапия с прилагане на доксорубицин (кумулативна доза 180 mg/m²) и ифосфамид ( кумулативна доза 33 g/m²). Изследвания: Концентрацията на креатинин в плазмата е повишена до 4,5 mg/dl. При откриване на глюкозурия и α1-микроглобулинурия беше извършена бъбречна биопсия. Диагностика, лечение и ход: Хистологичният анализ разкрива масивно наранени тубули, което може да се обясни с токсичен ефект на ифосфамид. Гломерулите не са засегнати и изглеждат нормални. След два месеца консервативна терапия, пациентът развива уремичен синдром, изискващ хемодиализа. Откакто бъбречната функция не се възстанови, макар и запазена диуреза. Заключения: Ифосфамид може да причини краен стадий на бъбречно заболяване чрез тубулотоксичен ефект, който може да бъде резултат от селективно вътреклетъчно поглъщане в проксималния тубул чрез човешкия органичен катионен транспортер 2 (OCT2). Ключови думи: ифосфамид тубулотоксичност краен стадий на бъбречно заболяване OCT2 стр. 36 от 38
DMW принос към темата (селекция) Thieme ejournals Lindner, L. H.; Issels, R. D. Саркоми за меки тъкани: нови открития и разработки Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (31/32): 1556-1559> Abendroth, A .; Bauer, S. Адювантна химиотерапия за сарком на меките тъкани? Ясен да и не Dtsch med Wochenschr 2013; 138 (41): 2107-2110> Крюгер, В.; Бенк, САЩ; Певец, Т.; Krämer, B. K. Бъбречна дисфункция поради медикаменти Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (38): 1873-1877> Riegel, W .; Крюгер, Б .; Schnülle, P. Диализна терапия и бъбречна трансплантация Dtsch med Wochenschr 2012; 137 (49): 2567-2570> Фелдкамп, Т.; Bienholz, A; Kribben, A. Остра бъбречна недостатъчност Dtsch med Wochenschr 2011; 136 (5): 194-197 стр. 37 от 38