Терапия на рак на черния дроб DKG

Методи за лечение на рак на черния дроб

След установяване на диагнозата рак на черния дроб (хепатоцелуларен карцином: HCC) и определяне на вида на тумора и степента на разпространение на рака, лекарят се съгласява с пациента кои лечения (терапии) трябва да се проведат.

черния дроб

Специфични методи за лечение, които могат да се имат предвид при терапията на рак на черния дроб, са:

  • операцията (отстраняване на черния дроб или чернодробна трансплантация)
  • перкутанна инжекция с етанол или оцетна киселина (PEI)
  • радиочестотна аблация (RFA, RFTA, RITA)
  • микровълнова аблация (MWA) и необратима електропорация (IRE)
  • аблация с фокусиран ултразвук с висока интензивност (HIFU)
  • трансатериална (химио-) емболизация (TAE, TACE)
  • селективна вътрешна лъчева терапия (SIRT) или радиоемболизация (TARE)
  • външна лъчева терапия
  • медикаментозно лечение със сорафениб, регорафениб или ленватиниб
  • имунотерапия с PD1/PD-L1 инхибитори
  • циторедуктивна химиотерапия

или комбинация от тези форми на терапия.

Коя терапия се използва във всеки отделен случай зависи по-специално от това доколко е напреднала болестта по време на диагностицирането и в какво състояние е черният дроб. Възрастта на пациента и общото здравословно състояние също се вземат предвид при избора на метод на лечение.

Перкутанна инжекция с етанол или оцетна киселина (PEI)

Медикаментозно лечение със сорафениб

Насочените лекарства (целеви лекарства) се намесват в различни сигнални пътища на туморния метаболизъм и следователно действат специфично срещу злокачествената тъкан. За лечение на рак на дебелото черво, гърдата, простатата и белите дробове от няколко години се предлагат лекарства, които потискат специфично растежните сигнали и растежните фактори. През 2007 г. беше одобрен сорафениб, първото лекарство за лечение на рак на черния дроб.

При около седем от десет пациенти ракът на черния дроб е толкова напреднал по време на диагностицирането, че хирургичното отстраняване или локалното унищожаване на тумора вече не е възможно. Системната химиотерапия е - с изключение на пациентите с HCC без основна чернодробна цироза - не много ефективна и не носи предимство за оцеляване. Опитите за лечение с хормони и заместители на хормоните също са били неуспешни.

Нови лекарства, които действат на молекулярно ниво, подобриха лекарственото лечение на рак на черния дроб. Тези нови лекарства са насочени към един или повече фактори, които насърчават растежа на рак на черния дроб. Голяма част от случаите на рак на черния дроб имат повече места за свързване (рецептори) за такива растежни фактори на повърхността на раковите клетки. Това им позволява да развият ефекта си върху туморните клетки. Новите, насочени активни съставки спират това, например чрез блокиране на местата за свързване на растежните фактори или чрез инхибиране на сигнала за растеж, предаван в туморната клетка. В резултат на това растежът на тумора може да бъде спрян поне временно.


Инхибитори на тирозин киназа Сорафениб, ленватиниб и регорафениб

Преди добри 10 години две големи световни проучвания последователно показват, че лекарството сорафениб увеличава времето за оцеляване на пациенти с напреднал рак на черния дроб и добра (Child Pugh A) чернодробна функция. Сорафениб инхибира ензимите на тирозин киназата и по този начин забавя растежа на туморните клетки и снабдяването им с кръвоносни съдове. Сорафениб е първото и до 2016 г. единственото лекарство, за което е доказано, че има удължаващ живота ефект при рак на черния дроб (в две проучвания фаза 3). Напоследък лекарството ленватиниб може да се използва и за терапия от първа линия на пациенти с HCC с чернодробна функция на Child Pugh-A, тъй като не отстъпва на сорафениб. През 2017 г. с мултикиназния инхибитор регорафениб за първи път беше създадено и одобрено в световен мащаб ефективно лекарство за лечение на HCC от втора линия (след отказ на сорафениб) (вж. По-долу).

Понастоящем редица клинични проучвания изследват дали мултимодалното лечение, състоящо се от сорафениб плюс TACE или сорафениб плюс SIRT, превъзхожда стратегията за лечение с една ръка при напреднал рак на черния дроб. Гореизложеното Понастоящем проучването TACTICS показва, че комбинацията от сорафениб с дългосрочна последователна терапия с TACE превъзхожда само TACE и води до значително по-добра преживяемост. Тези резултати трябва да бъдат потвърдени от контролирани проспективни проучвания фаза III. Същото се отнася и за комбинацията на SIRT със сорафениб.

В допълнение към сорафениб, регорафениб и ленватиниб са проучени и други целеви лекарства за тяхната ефикасност и безопасност при лечение на рак на черния дроб. При големи проучвания фаза III обаче лекарствата сунитиниб, линифаниб, бриваниб и ерлотиниб не донесоха никакви предимства за оцеляване пред сорафениб при пациенти с HCC. През последните няколко години общо осем проучвания фаза III (сунитиниб, линифаниб, бриваниб, сорафениб плюс ерлотиниб и сорафениб плюс доксорубицин в първата линия) ((бриваниб и еверолимус, тивантиниб и рамуцирумаб във втората линия) в напреднал HCC имат своите първични крайни точки ( Подобрение в цялостното оцеляване) не успя. Понастоящем лекарствата от групата на mTOR инхибиторите (сиролимус, еверолимус, темсиролимус) не играят роля в системната терапия на HCC.

Регорафениб и терапии от втора линия

Пероралният мултикиназен инхибитор регорафениб е тестван във фаза III проучване във втората линия (след неуспеха на сорафениб) спрямо плацебо (проучване RESORCE). Регорафениб значително увеличава общата преживяемост (с почти 3 месеца), а също така подобрява преживяемостта без прогресия и времето за прогресия. Тъй като безопасността и токсичността на лекарството са в очаквания диапазон, регорафениб се счита за новия стандарт на лекарствена терапия от втора линия за HCC след неуспех на сорафениб в целия свят. Регорафениб е официално одобрен за лечение на HCC през 2017 г.

Понастоящем съществува широк консенсус, че запазената чернодробна функция (Child Pugh A) и доброто общо състояние са основните предпоставки за значима терапия със сорафениб, ленватиниб, регорафениб или други иновативни лекарства и че тези лекарства могат да се използват само при пациенти с етап на цироза на Child Pugh B след внимателно лечение Пациентът трябва да бъде претеглен и информиран за всеки отделен случай.

Имунотерапия с PD1/PDL1 инхибитори

Имунотерапиите с иновативни лекарства, особено така наречените инхибитори на контролни точки, са новата надежда на туморната медицина. PD-1 инхибиторът ниволумаб показа добър профил на безопасност при пациенти с HCC, дори при пациенти с активен хепатит В или хепатит С инфекция. Във фаза I/II проучвания, публикувани до момента, се наблюдават трайни реакции при всички нива на дозата. В допълнение към обещаващия процент на отговор, общата преживяемост след 12 месеца от 62% беше впечатляваща.

Въз основа на дългосрочния отговор при подгрупа пациенти във фаза I/II CheckMate 040 проучване, американската FDA одобри ниволумаб за пациенти с HCC след отказ на сорафениб в края на 2017 г.

В момента Nivolumab се тества в първата линия срещу сорафениб като част от проучване фаза III (NCT02576509, резултатите от първото проучване се очакват през 2019 г.). За съжаление все още не са установени имунохистохимични или лабораторни химични маркери, които да могат надеждно да предскажат отговора на ниволумаб (прогноза); тази прогноза ще стане важна с оглед на високата цена на клиничната употреба.

В допълнение към nivolumab, други PD1/PDL1 инхибитори (инхибитори на имунната контролна точка) и различни иновативни антитела като изследван срещу CTLA-4 в настоящите фаза I/II проучвания.

Циторедуктивна химиотерапия

В тази страна циторедуктивната химиотерапия няма никаква стойност при пациенти с HCC с напреднала чернодробна цироза (Child Pugh стадий B или C). В Азия и Африка обаче много хора, страдащи от хроничен хепатит В, развиват хепатоцелуларен карцином, без да са развили чернодробна цироза. При тази група пациенти са изследвани различни стратегии за химиотерапия, включително Цисплатин + гемцитабин, цисплатин + интерферон + доксорубицин + 5-FU, доксорубицин + цисплатин, монотерапия с доксорубицин, монотерапия с капецитабин и 5-флуороурацил плюс оксалиплатин. Комбинацията от 5-флуороурацил (5-FU) и оксалиплатин вече е постигнала определена клинична стойност в някои азиатски страни. В Хонконг и Китай предимно схемите FOLFOX4 и SECOX (сорафениб, оксалиплатин, капецитабин) се използват в напреднала HCC.

В западния свят обаче все още няма доказателства, че добавянето на цитостатик като доксорубицин води до по-нататъшно подобряване на предимството за оцеляване, постигнато от сорафениб. Комбинацията от сорафениб и доксорубицин обаче води до увеличаване на страничните ефекти и токсичността. Неотдавна публикувано проучване фаза III показва, че доксорубицин няма никаква стойност при системното лечение на HCC. Като цяло това потвърждава оценката на много експерти, че конвенционалната химиотерапия за HCC, дори в комбинация със сорафениб, няма смисъл в тази страна.

При пациенти с добра чернодробна функция (особено без цироза и в добро общо състояние), при които терапията със сорафениб трябва да бъде прекратена поради странични ефекти и които не отговарят на условията за терапия от втора линия с регорафениб, в отделни случаи може да се използва конвенционална химиотерапия обсъдени (вж. немски насоки S3). Понастоящем има голяма част от данните за капецитабин или режим, основан на оксалиплатин (с 5-флуороурацил (FOLFOX) или гемцитабин (GEMOX). Като цяло обаче трябва да се подчертае, че използването на конвенционална химиотерапия при HCC както през първата, така и при втората - както и трети ред е оценен като критичен от повечето експерти (от западните страни).

Управление на болката

В напредналите стадии на рака пациентът често е по-фокусиран върху болката, която може значително да намали качеството на живот. Една от най-важните мерки в този случай е ефективното облекчаване на болката. С наличните днес лекарства и методи туморната болка обикновено може да се облекчи добре. Фокусът е върху лечението с болкоуспокояващи, а в случай на много силна болка и с морфин. Болкотерапията е съобразена възможно най-индивидуално с болката на пациента. Болничните клиники и палиативните отделения, които се предлагат в много клиники в Германия, имат особено компетентни специалисти в тази област.

Подуване:
[1] G. Folprecht, S. Frick: Leberkarzinom, в: W. Dornoff, F.-G. Hagemann, J. Preiß, A. Schmieder (Eds.): Taschenbuch Onkologie 2010: Интердисциплинарни препоръки за терапия 2010/2011, Zuckschwerdt Verlag 2010, стр. 145-147
[2] H.-J. Паут. K. Höffken, K. Possinger (Eds.): Компендиум на вътрешната онкология, Springer Verlag 2006
[3] Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, Zhu AX, Murad MH, Marrero JA. Насоки на AASLD за лечение на хепатоцелуларен карцином. Хепатология. 2018 януари; 67 (1): 358-380. doi: 10.1002/hep.29086.
[4] Cheung TT, Kwok PC, Chan S, Cheung CC, Lee AS, Lee V, Cheng HC, Chia NH, Chong CC, Lai TW, Law AL, Luk MY, Tong CC, Yau TC. Хонконгски консенсусни изявления за управление на нерезектабилен хепатоцелуларен карцином. Рак на черния дроб 2018; 7: 40-54

Последна актуализация на съдържанието на: 19.03.2018