Терапия на болестта на Паркинсон в движение PZ - Pharmazeutische Zeitung
От Хьордис Брюкман, Ларс Станк и Холгер Старк/болестта на Паркинсон е все още неизлечима болест днес. Новите терапевтични средства дават надежда, че пациентите с Паркинсон скоро не само ще могат да бъдат лекувани по-добре симптоматично и да имат по-високо качество на живот. Каузално лечение може дори да е възможно в бъдеще.
Синдромът на Паркинсон засяга повече от 5 милиона души по света и е второто най-често срещано невродегенеративно заболяване след болестта на Алцхаймер (1). Основната характеристика на това многофакторно заболяване е прогресивната дегенерация на допаминергичните неврони в substantia nigra и последващото намалено допаминергично съхранение и невротрансмисия. Въпреки десетилетия изследвания, причините за увеличената клетъчна смърт на тези неврони все още не са напълно изяснени. Различни хипотези се обсъждат и тестват, наред с други неща, чрез разработването на лекарства.
"width =" 240 "height =" 155 "/>
Намалените изражения на лицето са типични за болестта на Паркинсон.
Клиничната картина на болестта на Паркинсон се проявява чрез характерните кардинални симптоми хипо- и брадикинезия (липса на движение, забавяне на движението), ригидност (скованост на мускулите), тремор в покой (обикновено едностранно треперене в покой) и постурална нестабилност (нестабилност на позата). Освен това могат да възникнат сензорни, вегетативни, психологически и когнитивни нарушения, например нарушения на миризмата, нарушения на съня и говора, мехлем лице, нарушения на регулацията на кръвообращението или депресия. Докато двигателните затруднения бяха фокус на терапията в миналото, многобройните други съпътстващи ефекти сега са по-фокусирани.
От диагностика до терапия
Диагнозата се основава главно на анамнеза, клинични тестове и изключване на други заболявания. Надеждна диагностична мярка е тестът за остра леводопа или апоморфин, който тества спонтанната реакция на симптомите на Паркинсон към приложението на леводопа или апоморфин. Ако все още има съмнения, се използват и образни методи като SPECT (компютърна томография с единична фотонна емисия), PET (позитронно-емисионна томография) и DATScan (транспортер на допамин). Те предоставят информация за целостта на пресинаптичната нигростриална система и плътността на постсинаптичните D2 рецептори и допаминови транспортери.
Една от задачите за следващите години е идентифицирането и квалификацията на биомаркери чрез анализ на съществуващите набори от данни от предишни проучвания (2). Увеличената поява на мутиралия вариант на протеина LRRK2, който е открит при популация от 79 пациенти и корелира с прогресията на заболяването, може да служи като диагностичен биомаркер в бъдеще (3).
Фигура 1: Веществени вещества и централни цели в терапията на Паркинсон
Много лекарства за симптоматична терапия
Тъй като патофизиологията на болестта на Паркинсон не е напълно изяснена, са налични само възможности за симптоматично лечение, които правят хода на болестта по-поносим за пациента, но не водят до излекуване (4). След поставяне на диагнозата лечението трябва да започне незабавно според възрастта и симптомите.
За начална терапия се препоръчват леводопа в комбинация с инхибитор на декарбоксилазата, инхибитор на моноаминооксидаза В (МАО-В инхибитор) и агонисти на не-ергот допамин (Фигура 1). Опитът показва, че допаминовите агонисти са по-подходящи за по-млади пациенти (под 70-годишна възраст), докато леводопа се препоръчва за по-възрастни пациенти, а МАО-В инхибиторите се препоръчват за по-леки симптоми. Ако монотерапията не е достатъчна, други лекарства могат да се комбинират или допълват. Предлагат се инхибитори на катехол-О-метилтрансферазата (инхибитори на COMT), амантадин, антихолинергици и агонисти на ергот допамин, както и диетични и нефизиотерапевтични мерки.
В напредналите стадии на заболяването и след няколко години терапия с леводопа често се появяват дискинезии (неправилни движения), психози и поради недостатъчния капацитет за съхранение, силни колебания в сила. Тези дългосрочни проблеми и фактът, че не се предлагат терапии, модифициращи заболяването, спешно изискват разработването на допълнителни лекарства и лекарствени форми.
Допаминергична медикаментозна терапия
Допаминът, образуван в тялото от пролекарството леводопа, може да се съхранява и освобождава в нервните окончания в тъканта на substantia nigra в ранните фази на болестта на Паркинсон. Това осигурява стабилни концентрации на синаптичен допамин, дори когато концентрацията му в кръвната плазма спадне. С напредването на загубата на неврони капацитетът за съхранение се губи (5). Добавянето на инхибитор на декарбоксилаза като карбидопа спира леводопа да се метаболизира в периферията на тялото, което позволява повече леводопа да попадне в мозъка.
След около пет до десет години терапия с леводопа, включваща инхибитор на декарбоксилазата (Фигура 2), все по-често се появяват колебания в мобилността на пациента, включително „замразяване“. Тези колебания са трудни за контрол.
Тъй като допаминът влияе и върху стомашната моторика, често възникват проблеми с абсорбцията. Наскоро беше установена връзка между инфекция с хеликобактер на пациента и намален прием на леводопа и по този начин по-високи колебания в сила.
"width =" 260 "height =" 187 "/>
Този симптом на болестта на Паркинсон е добре известен. В напреднал стадий мобилността често „замръзва“.
Разработването на нови лекарствени форми оптимизира терапията и в двете ситуации, като не само позволява прилагането на по-малки дози в стационарно състояние, но и заобикаля стомашно-чревния пасаж. Капсулен препарат (Numient ™) е одобрен в Европа като нова перорална дозирана форма на активните съставки леводопа/карбидопа с пулсиращо освобождаване. Мултичастиците в капсулата освобождават лекарствата в стомашно-чревния тракт с множество скорости. Някои от лекарствата се освобождават като болус, останалите се забавят, така че след първоначална пикова плазмена концентрация се достига стабилна терапевтична плазмена концентрация след около един час и се поддържа в продължение на четири до пет часа. Това е предимство пред предишните препарати, които освобождават лекарствата незабавно или със закъснение.
Пациенти с напреднала болест на Паркинсон са страдали по-рядко (фази с намалена подвижност) след приема на новия препарат в сравнение с леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване. Ползите от Numient ™ са показани и при пациенти с ранно заболяване (5).
Агонистите на допаминовия рецептор ропинирол и прамипексол също се предлагат в забавена форма (ReQuip-Modutab ® и Sifrol ® retard). И двете са матрични таблетки, които освобождават активната съставка за 24 часа и поради това пациентът трябва да приема само веднъж на ден. Това има две предимства: по-добро съответствие поради по-опростения режим на дозиране и избягване на пиковете на концентрацията и в резултат на това по-малък потенциал за странични ефекти (6, 7). Агонистът на допаминовия рецептор ротиготин се предлага и като трансдермална терапевтична система (TTS) с ежедневно приложение и непрекъснати ефективни нива (Neupro ®) (таблица).
Леводопа чрез помпа
С напредването на болестта пероралните лекарства могат да станат по-трудни. През 2004 г. в Европейския съюз беше одобрена друга лекарствена форма на комбинацията леводопа/карбидопа (Duodopa ®). Това е помпа, която използва сонда за непрекъснато доставяне на гел, съдържащ смес от леводопа и карбидопа в дванадесетопръстника на пациента.
Пациентът носи помпата върху тялото си. Всеки ден трябва да се поставя нова касета с гел, съдържащ активната съставка. Системата доставя малка доза леводопа/карбидопа в тънките черва около веднъж на минута. Duodopa ® е показан за напреднала болест на Паркинсон с тежки колебания в движението и дискинезия, които не могат да бъдат задоволително лекувани с други терапевтични средства (8).
Модулатори на метаболизма на допамина
През 2015 г. активната съставка сафинамид е одобрена под търговското наименование Xadago ® (Фигура 3). От една страна, това инхибира МАО-В, което повишава нивата на допамин, а, от друга страна, модулира освобождаването на глутамат чрез блокада на зависимите от напрежението канали натрий + и калций 2+.
За разлика от необратимите МАО-В инхибитори селегилин и разагилин, които са одобрени за дълго време, сафинамидът има остатък от аланин вместо остатък от пропаргил. В резултат на тази модификация сафинамидът се свързва обратимо с МАО-В, а не ковалентно. Следователно пациентите, приемащи сафинамид, не трябва да спазват диета с ниско съдържание на тирамин, тъй като са под необратими МАО-В инхибитори. Потенциалът за взаимодействие с други лекарства е по-малък. Относителният излишък на глутамат при пациентите с Паркинсон е отчасти отговорен за двигателните усложнения. Поради модулацията на освобождаването на глутамат, сафинамид се препоръчва особено като лекарство за пациенти с колебания в мобилността, извън време и дискинезия (9).
Opicapone, одобрен като Ongentys ® през юли 2016 г., също се намесва в метаболизма на освободения допамин (Фигура 3). Той е силно мощен инхибитор на COMT без токсични за клетките ефекти, който се приема като добавка към леводопа. Досега бяха налични само ентакапон с по-ниска сила и толкапон, които могат да причинят чернодробна дисфункция. Поради високия му афинитет на свързване в субпикомоларния диапазон и бавната дисоциация на лиганд-ензимния комплекс, пациентът трябва да приема опикапон само веднъж дневно. Във фаза III проучване значително повишава бионаличността и клиничните ефекти на леводопа в сравнение с плацебо (10).
Таблица: Фази на клинично развитие на избрани лекарства; Активните вещества, които не са одобрени в Германия, са в скоби.
| клетъчен | GDNF вектор α-синуклеинов антиген | Клетки, произвеждащи невротрофин GAD вектор AAV-NRTN вектор | ||
| допаминергичен | DOPA Patch Pump * Леводопа Инхалатор * | Непрекъснато вливане на апоморфин * | Сафинамид Пирибедил Опикапон Галенови формулировки: удължено освобождаване * TTS * чревна помпа * | |
| не допаминергичен | GM1 ганглиозиди Нилотиниб Фенил бутират Интраназален глутатион * | Дипраглурант Реламорелин Последователност на свързване на моторния невротрофичен фактор ватихинон Никотин TTS * | Тозаденант Pitolisant Давунетид Зонисамид Израдипин Инозин | (Пимавансерин) (Droxidopa) (Елтопразин) (Истрадефилин) |
*) нови галенови формулировки на активни съставки
Допаминергия в тръбопровода
Някои препарати от допаминергичната терапевтична линия са в клинично развитие. Фокусът е особено върху нералните формулировки на известни активни съставки и върху новите лекарства (таблица).
С помпата DOPA-Patch леводопа и карбидопа се освобождават подкожно чрез безкамерна мазилка за еднократна употреба. Тази форма на приложение заобикаля стомашно-чревния проход и осигурява постоянни концентрации на лекарството в кръвната плазма. Той е насочен към пациенти с напреднала болест на Паркинсон, които варират по време на перорална леводопа. В сравнение с леводопа-карбидопа помпата, това е по-малко инвазивна мярка, която не изисква операция. Досега смесено проучване фаза I/II с гипсова помпа е успешно завършено (11).
"width =" 260 "height =" 178 "/>
Физиотерапията е съществена част от терапията на Паркинсон.
Ако има извън фази по време на терапията с леводопа, CVT-301, лекарствена форма за инхалация, има за цел бързо да повиши нивото на леводопа. Праховият инхалатор се задейства от вдишвания въздушен поток на пациента. Следователно не е необходима координация между задействането на устройството и вдишването, което често е свързано с трудности, особено при пациентите с Паркинсон. Препаратът е тестван върху пациенти, приемащи леводопа през устата. Приложен по време на фаза, CVT-301 подобрява двигателните умения на пациентите по-добре от плацебо. Той е във фаза II на клинично изпитване (12).
Също така в нова формулировка, апоморфинът, най-старият агонист на допаминовите рецептори, е във фаза III клинично тестване. Той е силно мощен и може да облекчи симптомите на Паркинсон в подобна степен като леводопа. Въпреки това, неговият кратък полуживот и повръщащ ефект затрудняват използването му. Непрекъснатата подкожна инфузия на апоморфин има за цел да заобиколи тези проблеми. Тъй като монотерапията с апоморфин през устата изисква високи дози с висок потенциал за странични ефекти, първоначално инфузията се извършва в допълнение към пероралната терапия с леводопа.
Преди да започне непрекъснатата инфузия на апоморфин, други агонисти на допаминовите рецептори се преустановяват и антагонистът на допаминовия рецептор домперидон се прилага за противодействие на гаденето и повръщането. Скоростта на инфузия бавно се увеличава по време на терапията, докато дозата на леводопа се намалява едновременно.
По този начин непрекъснатата инфузия на апоморфин е насочена към пациенти с дискинезия въпреки добрия отговор на леводопа (13).
Недопаминергични лекарства
Тъй като болестта на Паркинсон се разбира като многофакторно заболяване и някои допаминергични възможности стават достъпни, изследванията все повече се отдалечават от чисто допаминергичната терапия. Целта сега е да се коригира дисбалансът в невротрансмисията. Pimavanserin (Nuplazid ®) и Eltoprazin представляват серотонин-базиран подход (Фигура 4).
Пимавансерин е селективен обратен агонист на 5-НТ2А рецептора. От април 2016 г. лекарството е одобрено от американската FDA за лечение на Паркинсонова психоза, която се среща при до 40 процента от пациентите (14). Досега пациентите са били лекувани главно с клозапин и кветиапин, които също имат антагонистичен ефект върху 5-НТ2А рецептора, но също така влошават двигателните симптоми на пациентите, като блокират различни допаминови рецептори. Клозапин също носи риск от агранулоцитоза.
"width =" 180 "height =" 270 "/>
Droxidopa е одобрен в САЩ за лечение на неврогенна ортостатична хипотония. Може да повиши кръвното налягане и да намали паданията.
Фаза III клинични проучвания показват, че пимавансерин не само значително подобрява халюцинациите, качеството на съня и дневното събуждане в сравнение с плацебо, но също така намалява стреса върху болногледачите и има приемлив профил на безопасност. Най-честите нежелани реакции са сънливост, оток и повишаване на концентрацията на азот в урея в кръвта. Наблюдава се и леко увеличение на QT времето. Понастоящем се провеждат допълнителни дългосрочни проучвания и проучвания за ефективността на пимавансерин при психоза и шизофрения на Алцхаймер (15).
През 2016 г. Елтопразин получи статут на лекарство сирак от FDA. Той също така се намесва в серотонергичната система. 5-HT1A/1B рецепторен агонист и 5-HT2C рецепторен антагонист намаляват индуцираната от леводопа дискинезии (LID) в няколко проучвания фаза II и имат добър профил на безопасност. Лекарството, първоначално разработено за агресивна терапия, се тества и при пациенти с болест на Алцхаймер и ADHD (16, 17).
Piribedil (Clarium ®), който е на разположение за лечение на идиопатичен синдром на Паркинсон от 2007 г., също показва слаб агонизъм на 5-HT1A рецептора. Ефектът му се медиира главно от частичния агонизъм при D2 и D3 рецепторите и антагонизма при α2 рецептора. Поради своя специален рецепторен профил, в допълнение към допаминергичния ефект, пирибедил има положителен ефект върху дневното събуждане, двигателните умения и невропсихиатричните симптоми чрез симпатомиметичния си ефект.
Страданието, причинено от холинергичните странични ефекти на синдрома на Паркинсон, също оправдава повторното обмисляне на одобрението на Droxidopa в САЩ (Northera ®). Подобно на леводопа до допамин, дроксидопа се метаболизира от допа декарбоксилаза до норадреналин след перорално приложение и по този начин също има симпатомиметичен ефект (Фигура 4) (18). Той е на пазара в Япония за лечение на ортостатична дисрегулация от 1989 г., получи статут на лекарство сирак от FDA през 2007 г. и е одобрен в Съединените щати за лечение на неврогенна ортостатична хипотония от 2014 г. Това е често срещан проблем при пациенти с невродегенеративни заболявания и ограничава качеството на живот поради световъртеж и синкоп (19). Във фаза III проучвания дроксидопа успява да повиши кръвното налягане и да намали паданията.
Антагонистът на рецептора А2А истрадефилин е на пазара в Япония от май 2013 г. (Фигура 4). Аденозиновите А2А рецептори се намират все по-често в нигростриатума като рецепторни хетеромери с допаминови D2 рецептори. Антагонизирането на рецептора А2А активира сигналния път на допамин D2 рецептора и по този начин увеличава допаминергичната невротрансмисия. За разлика от японските власти, EMA и FDA смятат, че клиничната ефективност все още не е достатъчно доказана и призовават за допълнителни проучвания (1). Други лекарства от този клас, като описания по-долу тозаденант, са в клинично развитие.