Тема на изследване AD (H) D в животински модел

Ако проучванията не диференцират това, редовно може да се приеме, че Wistar-Kyoto-Pats (WKY) означава незасегнат модел.

модел

При плъхове преобладаващият глюкокортикоид е кортикостерон, вместо преобладаващият кортизол при хората.

Фактът, че тези животински модели изразяват своите разстройства единствено въз основа на генетичния си състав и без влиянието на стреса в ранна детска възраст е силен аргумент за факта, че някои гени сами по себе си имат свой собствен път към развитието на психични разстройства като напр. AD (H) S представляват и че двата пътя гените сами и гените + околната среда съжителстват.

Интересното е, че констатациите относно SHR не отслабват теорията, че AD (H) D (както и много други психични разстройства) причиняват симптомите си чрез нарушаване на оста HPA, но я укрепват изключително много - защото SHR вече показват въз основа на тяхното генетично предразположение дефектна ос HPA .

Съдържание на тази страница

1. Нарушения в животинския модел единствено чрез гени

Съответните линии на плъхове имат ясна генетична дефиниция. Всички животни имат еднакви генни варианти. Отглеждането на тези животни не включва никакъв стрес. Спонтанно хипертонични (SHR) плъхове: насоки за отглеждане, грижи и употреба; Национални академии, 1976 г. - 20 страници '> (3)
Това показва, че определени генетични съзвездия могат да причинят психологически разстройства дори без допълнителни стресови влияния на околната среда, така че формулата гени + среда е често срещан, но не изключителен етиологичен модел за психологични разстройства.

Интересното е, че първите поколения SHR имаха огромен проблем с канибализъм при новородени. Междувременно този проблем е решен, като бременните майки плъхове са в изолация до определена възраст за младите животни. Би било интересно да разберем дали SHR показва и специално поведение спрямо младите животни по други начини.

Не е ясно дали неврологичните модели на действие при живи същества с AD (H) D, които се развиват поради изключително генетична причина, са идентични с тези, които са претърпели трайно увреждане на оста HPA поради преживявания на стрес, които съвпадат с генетично разположение. Смятаме, че това е малко вероятно.
Резултатите от проучвания върху SHR, както и върху субстрата на щама Wystar Kyoto, който служи като ADS модел, трябва да бъдат третирани с известна степен на предпазливост, докато този въпрос бъде изяснен.

2. Спонтанен (ly) хипертоничен плъх (SHR)

Значението на SHR като AD (H) S модел трябва да бъде правилно оценено. Точно както трябва да има малко съмнение при хората, че има много различни пътища за развитие на AD (H) S (има стотици, ако не и хиляди гени, които е вероятно да действат в много различен състав при засегнатите), е и SHR не единственият валиден модел за AD (H) D, но възможен модел за AD (H) D. Ако всъщност бяха включени 1000 гена и те имаха еднакъв дял и еднакво разпределение, чисто аритметично щеше да има 1 000 000 възможности за това как те могат да бъдат съставени. Със сигурност не всички кандидат-гени имат еднакво влияние и еднаква честота, но начинът на мислене показва, че генетично уникалното съзвездие на SHR е само едно от многото възможни генетични съзвездия на AD (H) D.

2.1. Прекалено интензивен отговор на напрежение на оста HPA при SHR в сравнение с WKY

  • повишен кортикостеронов отговор на кървене и ефирен стрес
    Забележка: Тъй като SHR е модел за ADHD, а не за ADD, бихме очаквали сплескани стресови кортикостеронови отговори, както е показано в други изследвания Yamori, Ooshima, Okamoto (1973): Метаболизъм на надбъбречните кортикостероиди при спонтанно хипертонични плъхове; Японски сърдечен вестник/14 (1973) 2; https://doi.org/10.1536/ihj.14.162'>(10) бяха намерени
  • повишени нива на базален кортикостерон
    Забележка: Намалените нива на базален кортизол обикновено се откриват при хора с ADHD или ADD
  • намален плазмен ACTH отговор на кървене и стрес от етер
  • по-ниски плазмени ACTH отговори на iv CRH инжекция
  • идентични плазмени ACTH отговори на вазопресин
  • по-ниски концентрации на CRH в хипоталамуса (средно ниво на възвишение), задната част на хипофизата и мозъчната кора
  • намалено освобождаване на CRH от хипоталамуса
  • идентичен CRH отговор на 56 mM KC1

И при двата вида надбъбречните жлези, които са източник на глюкокортикоиди за оста HPA, са отстранени

  • отговорът на ACTH на стрес е идентичен
  • концентрациите на CRH в хипоталамуса (средна еминенция) са идентични
  • предотвратено развитието на високо кръвно налягане при SHR

Кортикостеронът, даден като заместител, възстановява повишаването на кръвното налягане при SHR.

Тези резултати го подсказват,

  • че оста HPA е свръхактивирана при млади SHR
  • че намаленият ACTH отговор на стрес като CRH се дължи на по-високите плазмени нива на кортикостерон
  • и че глюкокортикоидите са от съществено значение за развитието на хипертония при SHR
  • че при ADHD (с хиперактивност) GR рецепторът може да бъде адресиран твърде слабо, било то поради недостатъчен брой или чувствителност на GR или прекомерен брой MR

  • Алдостерон на 8 седмична възраст
  • 18-хидрокси-lldeoxycorticosterone (18-0H-D0C) 1 на 12-седмична възраст
  • Дезоксикортикостерон (DOC) на 20-седмична възраст
  • Кортикостерон на 12 и 20 седмична възраст.

2.2. Повишена експресия на минералокортикоидни рецептори като причина за прекалено интензивните реакции на стрес на HPA ос в SHR

Това е в съгласие с нашето мнение, че ADHD (с хиперактивност) се причинява или контролира от влошаване на реакцията на GR по отношение на MR.
Предполагаме, че ADD е възможно, обратно, да се характеризира с намален брой MR спрямо GR.

MR регулират ежедневните операции на кортизола. От друга страна, GR се адресират само когато нивата на кортизол са много високи и имат функцията да изключат отново HPA оста. В случай на MR наднормено тегло и намалена реакция на стрес на кортизол (както е типично за ADHD), незаетите MR попиват кортизола, така че GR не са достатъчно заети, за да предизвикат изключване на оста на HPA.
Ако, от друга страна, MR е недостатъчно представен или реакцията на кортизол на стрес е прекомерна (както при ADS), GR се адресират твърде бързо и HPA оста се изключва твърде често.

Кастрираният или стерилизиран SHR показва намалено кръвно налягане и повишено ниво на базален кортизол, Masubuchi, Kumai, Uematsu, Komoriyama (1982): Индуцирано от Hirai Gonadectomy намаляване на кръвното налягане при възрастни спонтанно хипертонични плъхове. Acta Endocrinol 1 септември 1982 г. 101 154-160, doi: 10.1530/acta.0.1010154 '> (14), което според нас би могло да посочи, противно на заключението на авторите, че базалното ниво на кортизол е твърде ниско (и твърде ниска интензивност на реакцията на HPA -Axis), които могат да причинят хипертония. Освен това се изяснява връзката между стреса, половите хормони и психичните разстройства.

2.3. SHR и имунна система

2.3.1. Повишени цитокини, хемокини, маркери на оксидативен стрес, намален обем на PFC, увеличени D2 рецептори при млади SHR

  • повишени нива на цитокини
  • повишени нива на хемокини
  • повишени нива на маркери за оксидативен стрес
  • намален обем на PFC
  • повишени нива на допаминови D2 рецептори.

2.3.2. Нормализирани цитокини, хемокини, маркери за оксидативен стрес, повишени стероидни хормони при по-стари SHR

  • нормализирани нива на цитокини
  • нормализирани нива на хемокини
  • нормализирани нива на маркери за оксидативен стрес
  • повишени нива на стероидни хормони.

2.3.3. По-нататъшни промени в имунните стойности при SHR

  • повишени нива на реактивни кислородни видове (ROS) в кората, стриатума и хипокампуса
  • намалена активност на глутатион пероксидаза в PFC и хипокампуса
  • намалени нива на TNF-α в PFC, останалата част на кората, хипокампуса и стриатума
  • намалени нива на IL-1β в кората
  • намалени нива на IL-10 в кората .

2.3.4. Тауринът подобрява маркерите на възпалението при SHR

2.4. Метаболизмът на холестерола в PFC, променен от SHR; MPH ревизира промяната

  • 3-хидроксиметилглутарова киселина
  • 3-фосфоглицеринова киселина
  • Аденозин монофосфат
  • холестерол
  • Ланостерол
  • о-фосфоетаноламин
  • 3-хидроксиметилглутарова киселина.

Променените метаболити принадлежат към метаболитните пътища на холестерола.
При SHR това беше открито в PFC

  • намалена активност на 3-хидрокси-3-метил-глутарил-КоА редуктаза
    • непроменено от MPH
  • намалена експресия на стерол регулаторния елемент, свързващ протеин-2
    • увеличен с MPH
  • намалена експресия на ATP-свързващия касетен транспортер А1
    • увеличен с MPH .

2.5. Кръвно налягане, симпатикова нервна система, сърдечна хипертрофия

В SHR, в сравнение с WKY плъхове, бяха открити

  • повишено систолично кръвно налягане
  • повишен симпатичен драйв
  • Сърдечна хипертрофия и сърдечно ремоделиране.

Тези отклонения корелират с паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса (PVN)

  • по-високи нива на експресия на иРНК и протеин на
    • кутия с висока мобилност 1 (HMGB1)
    • рецептор за усъвършенствани крайни продукти за гликиране (RAGE)
    • подобен на такса рецептор 4 (TLR4)
    • ядрен фактор-капа B (NF-кВ)
    • провоинфламаторни асоциирани цитокини
    • Субединица на NADPH оксидаза
  • повишени нива на реактивни кислородни видове
  • Активиране на микроглията

  • повишено ниво на норепинефрин в кръвната плазма.

40 ng калцитриол съответства на 0,04 микрограма витамин D3. При тегло от около 200 g/плъх, това трябва да съответства на 0,2 микрограма/kg телесно тегло. Препоръчителната дневна доза D3 за хора е 0,12 до 1 микрограм под строг медицински контрол, което съответства на дневна доза от 0,0125 микрограма/кг телесно тегло при 80 kg. Следователно използваната в проучването доза D3 съответства на 16 пъти горната граница на препоръчителната дневна доза за хора. При такава доза може да се очакват значителни рискове за здравето при хората.

2.6. експресията на miRNA в SHR променя глюкокортикоидния рецептор

  • miR-138
  • miR-138 *
  • miR-34c *
  • miR-296
  • miR-494

2.7. Нарушен синтез на допамин

2.8. Тоничните нива на GABA в хипокампуса намаляват

2.9. Ефект на MPH върху SHR

  • повишено внимание и умения за памет
  • дозозависима намалена импулсивност
  • Хиперактивност
    • непроменен при ниски и средни дози
    • увеличени при високи дози

Противно на мнението на авторите, не виждаме причина да поставяме под въпрос SHR като модел за ADHD. Тъй като AD (H) S е многофакторен и SHR представлява единствен генетичен животински модел, SHR може да представлява само един вариант на AD (H) S (който също съответства по-близо на ADHD, отколкото ADS). В същото време следва, че ефектите от SHR не могат да бъдат прехвърлени на всички страдащи от AD (H) S, но че трябва да се вземат предвид неврофизиологичните механизми на медиацията на отделни симптоми и ефекти.

3. Други животински модели за AD (H) S

    • Хиперактивност
    • Импулсивност
    • невнимание

3.1. DAT1 нокаутираща мишка

Мишката DAT1 KO показва само хиперактивност и импулсивност, като активността на DAT намалява, докато тя се увеличава в AD (H) D.

3.2. Колобома мишки (CM)

  • импулсивност
  • Проблеми с инхибирането
  • вероятно също невнимание

3.3. GIT1 нокаутираща мишка

Нокаутиращата мишка GIT1 показва хиперактивност, нарушения на обучението и загуба на паметта като симптоми на AD (H) D. Хиперактивността при нокаутиращите мишки GIT1 може да бъде отстранена чрез амфетамин и метилфенидат.

3.4. Atxn7 Свръхекспресирана мишка

3.5. SHR/NCrl - плъхове и плъхове Wistar-Kyoto (WKY/NCrl)

3.6. 6-OHDA мишка

6-OHDA мишки са мишки, при които допаминергичните клетки се унищожават посредством 6-хидроксидопамин 5 дни след раждането. Те също се считат за AD (H) S модел.

  • Хиперактивност (в свободното поле) като млади животни
  • Дефицит на внимание в напреднала възраст
  • Импулсивност в напреднала възраст (задача за време за реакция от пет варианта)
  • страхоподобно поведение (в теста за повишен плюс лабиринт)
  • асоциално поведение (при социално взаимодействие)
  • намалени когнитивни функции (проблеми с разпознаването на нови обекти).

3.7. Sprague-Dawley LPHN3 нокаут плъх

Последна актуализация на 4 ноември 2020 г. в 12:50 ч