Съвременни принципи на лечение на еутиреоидна гуша
В. В. Фадеев
Федерална институция за ендокринологични изследвания на Министерството на здравеопазването и социалното развитие
Патогенеза на еутиреоидната гуша
Понастоящем е общоприето, че йодният дефицит е основната причина за еутиреоидната гуша. Така че в ендемичните региони йодният дефицит е свързан с около 90-95% от случаите на повишена щитовидна жлеза, а при децата - до 99%.
Първото научно обосноваване на връзката между гуша и йоден дефицит е направено от учения от САЩ Дейвид Марин (Марин; 1880-1976). През 1917 г. Марин провежда проучване, което демонстрира ефективността на йодната профилактика сред подрастващи момичета, живеещи в Охайо, в резултат на което разпространението на гуша намалява от 20 на 5% [25, 26].
Какви са преките механизми на образуване на йоднодефицитна гуша по това време не е ясно. По-късно, след описанието на регулацията на щитовидната жлеза от хипоталамо-хипофизната система, а именно отрицателната обратна връзка между производството на TSH и T4, беше показано в опити с животни, че изкуствено симулиран абсолютен йоден дефицит води до повишаване на нивото на TSH (хипотиреоидизъм) и образуването на гуша; освен това екзогенното приложение на TSH доведе до образуването на гуша [5]. По този начин беше изложена теория, според която TSH не само стимулира производството на тиреоидни хормони, но също така води до увеличаване на щитовидната жлеза. По-късно се оказа, че при лица, живеещи в регион с умерен йоден дефицит, нивото на TSH не надвишава или дори се оказва по-ниско от това при лица, които не изпитват йоден дефицит [15]. Тогава патогенезата на гуша с йоден дефицит започва да се обяснява с така наречената „повишена чувствителност на щитовидната жлеза към ефектите на TSH в условия на йоден дефицит“ или „сенсибилизация на тироцитите към TSH“ [5]. До края на 80-те години тази концепция абсолютно доминира и определя основния и доминиращ подход към лечението на гуша - супресивна терапия, насочена към потискане на ендогенното производство на TSH от лекарства L-T4. Но вече първите рандомизирани проучвания показват, че употребата на йодни препарати за лечение на йоддефицитна гуша е сравнима по ефективност с супресивната терапия L-T4 (Таблица 1). Впоследствие бяха демонстрирани значителни предимства на комбинираната терапия с йод и L-T4. Беше отбелязано, че йодните препарати, под формата на монотерапия и под формата на комбинация, причиняват много по-стабилно нормализиране на обема на щитовидната жлеза [16].
Тази концепция беше потвърдена от резултатите от експериментални проучвания in vitro и in vivo, при които бяха получени нови данни за авторегулацията на щитовидната жлеза от йод и автокринни растежни фактори (ARF). Според съвременните концепции увеличаването на производството на TSH или повишаването на чувствителността на тироцитите към него в патогенезата на йоднодефицитна гуша е от второстепенно значение (фиг. 1). Основната роля в това отношение се възлага на ARF, по-специално на инсулиноподобен растежен фактор 1 (IRF-1), епидермален растежен фактор (ERF) и фибробластен растежен фактор (FGF), които при условия на намаляване на съдържанието на йод в щитовидната жлеза, имат мощен стимулиращ ефект върху пролиферацията на тироцитите. Основният физиологичен блокер на производството на ARF е йодът, свързан с ненаситени мастни киселини (йодолактони). Експериментални проучвания показват, че автокринното производство на IRF-1 от тироцитите може да бъде напълно блокирано от йод [18]. Освен това растежът на изолирани непокътнати фоликули на щитовидната жлеза, съдържащи достатъчно количество йод, не може да бъде стимулиран от добавянето на TSH [13] и когато блокира IRF-1 рецепторите със специфични антитела, TSH не може да упражнява трофични ефекти върху тироцитите [24] ]. Тези факти ясно показват, че самият TSH не е основният и пряк стимулатор на пролиферацията на тироцитите и при йоден дефицит този ефект се медиира от ARF. По този начин, потискането на производството на TSH чрез екзогенно прилаган L-T4 не предотвратява хиперпластичните процеси в щитовидната жлеза, въпреки че доста ефективно блокира хипертрофията на тироцитите, което е в основата на ефективността на L-T4 при лечението на гуша.
Клиничното значение на еутиреоидната гуша
Еутиреоидната гуша се класифицира въз основа на макроскопични промени в щитовидната жлеза, които най-точно могат да бъдат характеризирани с ултразвук на щитовидната жлеза, изчисляване на нейния обем и оценка на размера на възлите. Разграничава се дифузна гуша (обемът на щитовидната жлеза е повече от 18 ml при жените и по-малко от 25 ml при мъжете), както и нодуларна, многоузлова и смесена гуша. Диагностиката на еутиреоидната гуша включва използването на доста прости методи, достъпни за широка клинична практика. Ситуацията е най-проста с дифузната гуша, за диагностицирането на която е достатъчно да се определи нивото на TSH и ултразвук на щитовидната жлеза; определянето на AT-TPO може да помогне при диференциалната диагноза с автоимунен тиреоидит. Ако се открият възли в щитовидната жлеза, се извършва допълнителна пункционна биопсия за изключване на тумор на щитовидната жлеза и сцинтиграфия за изключване на функционална автономност, което може значително да повлияе на подходите за лечение. Преди да обсъдим лечението на еутиреоидната гуша, е необходимо ясно да разберем какво патологично значение има, т.е. каква опасност представлява за пациента. Според съвременните концепции патологичното значение на еутиреоидната гуша е ограничено до следното:
1. Риск от (малко) значително увеличение на щитовидната жлеза с компресия на околните органи и образуване на козметичен дефект.
2. Рискът от прогресиране на процеса в съответствие с етапите на естествения ход на йоднодефицитна гуша (образуване на нодуларна и многоузлова гуша).
3. Рискът от развитие на функционална щитовидна автономия и тиреотоксикоза в далечното бъдеще.
4. Значително увеличение на разходите за диагностика и лечение на дългосрочните последици от гуша (биопсия на пункция, операция, терапия с радиоактивен йод), докато лечението на дифузна еутиреоидна гуша е много по-евтино.
От гледна точка на общата патология, DEZ може да се разглежда като компенсаторна хипертрофия и хиперплазия на щитовидната жлеза, насочена към осигуряване на тялото с тиреоидни хормони в условия на йоден дефицит. Тази разпоредба в условия на йоден дефицит възниква с цената на хроничната хиперстимулация на щитовидната жлеза. Последният задейства верига от последователни хиперпластични процеси и соматични мутации в тироцитите, резултатът от които е формирането на функционална автономност на щитовидната жлеза. Отделните клетки на щитовидната жлеза са по-чувствителни към ARF стимулация, което води до преференциален растеж. Така се образува нодуларната и многоузловата еутиреоидна гуша. Освен това при някои активно делящи се тироцити репаративните процеси започват да изостават, в резултат на което се натрупват мутации, сред които най-голямо значение имат така наречените активиращи. Дъщерните клетки, носещи активиращи мутации, придобиват способността да произвеждат хормони на щитовидната жлеза автономно, тоест извън регулаторните ефекти на TSH. Сред активиращите мутации на тироцитите, най-известната мутация на TSH рецептора, водеща до постоянното му активиране дори при липса на лиганд, както и мутация на a-субединицата на протеина Gs на каскадата TSH-cAMP, който също го стабилизира в активно състояние, в момента е най-известният. Последният етап от естествената морфогенеза на йоднодефицитната гуша е нодуларна и многоузлова токсична гуша. Този процес отнема много десетилетия; оттук и последицата: нодуларната и многоузловата токсична гуша е най-често при възрастните хора. В тази връзка един от най-сериозните проблеми на лекия и умерен йоден дефицит е високата честота на мултинодуларни и нодуларни токсични гуши в по-старата възрастова група [23].