Стареене на клетките
Фармацевтика, медицина, биология
Стареене на клетките
Стареене на клетките (Английски Cellular senescence) - трайно спиране на клетъчния цикъл, по време на което клетката поддържа метаболитна активност. Това може да се случи по редица причини, като съкращаване на теломери (репликативно стареене) или други видове увреждания на ДНК, свръхактивиране на онкогени (индуцирано от онкоген стареене, OIS) или загуба на активност в туморни супресорни гени и други стресови състояния. Клетъчното стареене е преди всичко антитуморен път, който предотвратява разпространението на клетки, поели по пътя на злокачествената трансформация, но има и доказателства, че то участва в процесите на възстановяване на тъканите. От друга страна, клетъчното стареене също може да има негативни последици, по-специално да допринесе за стареенето на целия организъм, а също така в някои случаи да стимулира развитието на злокачествени новообразувания.
История на изследванията
Фактори, причиняващи клетъчно стареене
При възрастни организми на многоклетъчни животни има както митозни, така и постмитозни клетки. Първите са способни на делене, въпреки че повечето от тях са в покой (фаза G0), т.е. временно напускат клетъчния цикъл, но могат да се върнат към пролиферация в отговор на определени стимули. Постмитозните клетки напълно губят способността си да се делят поради диференциация, те включват неврони, мускулни клетки, еритроцити. Феноменът на клетъчното стареене се отнася само до митотичните клетки, тъй като само те могат да доведат до ракови тумори. Както разпадналите се, така и постмитотичните клетки необратимо губят способността си да се размножават и въпреки че причините за това са различни, някои често срещани ефектори могат да блокират влизането в клетъчния цикъл и в двата случая.
Теломерно скъсяване
Съкращаването на теломера е първият идентифициран фактор, който може да предизвика клетъчно стареене. Този тип стареене се нарича репликативно стареене. Полимеразите копират ДНК, извършват синтез само в една посока: 5 '→ 3' и прикачват нови нуклеотиди само към 3 'края на съществуващите полинуклеотиди. Следователно, за да работят, те се нуждаят от РНК праймери, които се разцепват след завършване на репликацията и се заменят с ДНК. Въпреки това, когато веригата изостава в репликационната вилица достига края на ДНК, последният праймер се унищожава, но не може да бъде заменен с ДНК поради липсата на свободен 3'-край, който би могъл да се използва като субстрат за ДНК полимераза, като по този начин с всеки цикъл на репликация теломерните (терминални) области на линейна ДНК стават по-малко от 50-200 нуклеотида. Това не е така при клетките, експресиращи теломераза, обратна транскриптаза, която може да възстанови теломерите. Видовете се различават по броя на клетките, които съдържат теломераза. Така че при мишки този ензим е активен в повечето клетки на възрастен организъм, докато при хората той работи само в ембрионални стволови клетки на някои стволови клетки на зрял организъм, малък брой обикновени соматични клетки, например в активиран Т -лимфоцити, както и много ракови клетки.
Функционалните теломери имат протеинови капачки, които не позволяват на възстановителните системи да разпознават краищата на хромозомите като ДНК се счупват. Опитите за възстановяване на края на теломерите могат да доведат до значителна генетична нестабилност чрез цикли на сливане и счупване на хромозоми. Нефункционалните теломери все още потискат подобни опити, но те предизвикват отговор на увреждане на ДНК (DDR), чийто ключов компонент е протеина супресор на тумора p53. Тъй като съкратените теломери не могат да бъдат възстановени в клетки, това води до трайно активиране на DDR, което води до необратимо спиране на цикъла на килт, т.е. клетъчно стареене. Само една нефункционална теломера е достатъчна, за да я стартира.
Остаряването, индуцирано от свиването на хромозомите, понякога се нарича фаза 1 на смъртност. Клетките, които могат да се разделят неограничен брой пъти в културата, се наричат репликативни безсмъртни. Въпреки че термините "обезсмъртяване" и "трансформация" в миналото са били използвани като синоними, клетките могат да станат безсмъртни поради индуцирането на експресия на теломераза, без да придобиват признаци на злокачествена трансформация. Човешките клетки могат да избегнат репликативно стареене поради загубата на функцията p53, като в този случай те се размножават, докато достигнат състояние на криза или митотична катастрофа (М2, фаза на смъртност 2), характеризира се с тежка генетична нестабилност и завършва с клетъчна смърт.