Сърдечни гликозиди - Биология

Кога Сърдечни гликозиди или по-добре сърдечни гликозиди Това описва група активни вещества, които са способни да развият ефект върху сърцето, който увеличава въздействието (положително инотропно) и намалява сърдечната честота (брадикарден). Химически тези активни съставки се характеризират с факта, че съдържат три естествено срещащи се дезокси захари, които са гликозидно свързани със стероидно производно (или производни на гонан). Днес само дигоксинът и дигитоксинът имат клинично значение. Често сърдечните гликозиди се наричат ​​просто дигиталис посочени, на базата на напръстника, който съдържа тези вещества.

биология

Химични свойства

Тези стероидни гликозиди се състоят от агликон, например дигитоксигенин (от стероиден скелет и ненаситен лактонов пръстен), който е гликозидно свързан с една до четири дезокси захари, например дигитоксоза. Петчленен лактонов пръстен (γ-лактон) се нарича карденолид, а шестчленен лактонов пръстен (δ-лактон) се нарича буфадиенолид. Те също се наричат ​​кардиотонични стероиди. Полярността на деоксисугарите определя разтворимостта на водата или мазнините на сърдечните гликозиди, което има значителен ефект върху абсорбцията при перорално приложение. Тъй като дигоксинът има допълнителна OH група, неговата полярност е по-висока от тази на дигитоксина. Следователно дигоксинът се абсорбира по-слабо в червата, отколкото дигитоксинът. Тази лоша резорбция обаче се компенсира от по-бързата екскреция в бъбреците, което означава по-добра контролируемост. В случай на бъбречна недостатъчност, дозата на дигоксин трябва да се коригира, което от своя страна не е необходимо при дигитоксин. Следователно при по-възрастни пациенти с несигурна бъбречна функция дигитоксинът е предпочитан въпреки лошата му управляемост.

Естествено явление

Известни са около 200 сърдечни гликозиди (така наречените карденолиди). Можете да ги намерите в различни растителни видове, но също така и в някои гръбначни (змии, жаби).

растения, които съдържат сърдечни гликозиди са например:

Под името Гликозиди на дигиталис В медицината и фармацията сърдечните гликозиди на вълнения напръстник (Дигиталис ланата) и червения напръстник (Дигиталис пурпурен), които оказват влияние върху сърдечната функция. Те включват Lanatosid A - E, Digitoxin, Digoxin, Gitoxin и Purpureaglycosid A и B. Digitoxin (от Дигиталис пурпурен) и дигоксин (от Дигиталис ланата).

Животински видове, които произвеждат сърдечни гликозиди:
Сърдечните гликозиди се срещат като така наречените буфадиенолиди (напр. Буфалин, Маринобуфагенин, Просциларидин) в кожата на някои видове жаби като отбранителна отрова. Подобно на строфантините, те са били използвани като отровни стрели.

Въз основа на добре познатата стероидна структура на сърдечните гликозиди се предполага, че човешкото тяло може да произвежда такива вещества само. През последните няколко години са изолирани поне шест такива вещества, повечето от които се произвеждат в надбъбречната жлеза. Изглежда, че някои от тези стероидни хормони участват в регулирането на кръвното налягане. Добре известни изолирани ендогенни сърдечни гликозиди са:

  • 11β-хидрокси изомер на уабаин (Hamlyn 1991/2003)
  • 19-норбуфалин
  • Маринобуфагенин
  • Просциларидин-подобен инхибитор
  • Подобен на дигоксин инхибитор

ефект

Гликозидите на дигиталис карат сърцето да увеличава силата на свиване (положително инотропно), да намалява честотата на ударите (отрицателно хронотропно), да забавя или да прави проводимостта по-трудно (отрицателно дромотропно) и, като понижава прага на стимула, насърчава генерирането на възбуда (положително батмотропно). Следователно те могат да се използват за лечение на сърдечна недостатъчност или суправентрикуларна тахикардия, особено тахикардиално предсърдно мъждене. Положителният батмотропен (ускоряване на образуването на възбуда) ефект на гликозидите на дигиталис има неблагоприятен ефект, който може да доведе до сърдечни аритмии и камерно мъждене в случай на предозиране.

Инхибирането на натрий-калий-АТФаза, свързан с мембраната активен транспортер, води до повишаване на вътреклетъчната концентрация на натрий. Вътрешно- и извънклетъчната концентрация на натрий се сближават, което премахва градиента на концентрация, необходим за транспортиране на калций от клетката от натриево-калциевия обменник. Калцият все повече остава в клетката и увеличава контрактилитета.

Тъй като обаче клетките на сърдечния мускул на човек със сърдечна недостатъчност съдържат твърде много калций („претоварване с калций“, което води до намаляване на контрактилитета), доскоро беше неразбираем парадокс защо по-нататъшното увеличаване на клетъчното съдържание на калций може да доведе до увеличаване на контрактилитета.

Възможна обяснителна хипотеза: Изоформите α2 и α3 на натриево-калиевите помпи са локализирани заедно с натриево-калциевите обменници директно над подножието на калциевия склад на клетката (саркоплазмен ретикулум). Тази функционална единица се нарича плазмен мозом. В резултат на това локалната концентрация на натрий или калций може да се увеличи само чрез инхибиране на сравнително малко натриево-калиеви помпи чрез сърдечни гликозиди, което стимулира саркоплазматичния ретикулум да отделя значително по-големи количества калций в контрактилните протеини (например при всеки сърдечен ритъм) без общата концентрация на натрий и калций в клетката да се промени значително. Това е по-вероятно да се регулира от α1 изоформата на натриево-калиевата помпа. Плазмените мозоми вече са демонстрирани за нервни клетки и артериални мускулни клетки (Blaustein et al. 2002 и 1998) и вероятно също присъстват в скелетните и сърдечните мускулни клетки (He et al. 2001, James et al. 1999).

Основните автори не бяха информирани. Моля, уведомете ги.

Ниските, т.е. физиологични, концентрации на g-строфантин водят до обратното на единствения досега признат механизъм на действие, т.е. стимулиране на натриево-калиевата помпа (приблизително 50 проучвания, например Gao et al. 2002 [1] или Balzan et al. 2007 [2]) с последващо намаляване на клетъчното съдържание на натрий и калций. Това може да доведе до отрицателен инотропен ефект, както при нитропрепарата (Belz et al. 1984, върху сърдечно здрави хора [3]) или също до положителен инотропен ефект (Dohrmann & Schlief-Pflug 1986, върху сърдечно болни [4]) (вероятно в зависимост от началната позиция на концентрацията на калций в клетките на сърдечния мускул).

K-строфантин може също да стимулира Na-K помпата (Repke 1963, Giunta et al. 1985 [5]. Дигоксинът обаче не може да направи това (Balzan et al. 2007 [2]). Това обяснява, например, противоположните ефекти на строфантина и дигоксин при ангина пекторис, където строфантин има положителен ефект върху ЕКГ и честотата на гърчовете (включително Salz & Schneider 1985 [6], Kubicek & Reisner 1973 [7]), дигоксинът е известен като отрицателен (включително Kubicek & Reisner 1973 [8]).

Сърдечните гликозиди оказват допълнително влияние върху централната нервна система: стимулират се централните ядра на блуждаещия нерв и се сенсибилизира барорефлексът в мозъчния ствол [9]. Това обяснява отрицателните хронотропни и дромотропни ефекти на сърдечните гликозиди. Тези ефекти вече се проявяват при концентрации, които са твърде ниски, за да окажат влияние върху натриево-калиевата помпа.

Сърдечните гликозиди често се дават в комбинация с АСЕ инхибитори и/или бета-блокери и/или диуретици.

Фармакокинетика

Както дигоксин, така и дигитоксин могат да се приемат като таблетки. При дигоксин екскрецията се осъществява през бъбреците с полуживот 1,5 дни, с дигитоксин през бъбреците и жлъчката, като възобновяването в червата (ентерохепатална циркулация) води до полуживот от 7 дни. Следователно дигоксинът обикновено се предпочита с оглед на неговата потенциална токсичност. Дигоксин не трябва да се използва в случаи на бъбречна недостатъчност, докато дигитоксин е противопоказан само в случай на комбинирана чернодробна и бъбречна недостатъчност.

Строфантин се прилага интравенозно поради лошата му абсорбция, но понастоящем вече няма клинично/терапевтично значение. Също така се елиминира чрез бъбреците.

Дългият полуживот означава, че за насищане е необходима начална доза, която е по-висока от последващата дневна поддържаща доза.


Тъй като силата на сърдечните гликозиди може да бъде повлияна от много лекарства, както и от променливи концентрации на електролити и освен това те имат само тесен терапевтичен обхват, те трябва да се използват в индивидуални дози при внимателно проследяване на кръвното ниво. Това се отнася по-специално за дигиталисовите гликозиди (дигоксин, дигитоксин), където терапевтичните и токсичните области понякога могат дори да се припокриват.

В миналото, така наречените единици морски свинчета MSE са били използвани за определяне на количеството сърдечни гликозиди, които са получени от токсичния ефект върху морските свинчета.

След десетилетия употреба в медицината при терапия на слабото „сърце на старостта“ (сърдечна недостатъчност), сърдечните гликозиди все повече отстъпват, защото е доказано, че те могат да имат само благоприятен ефект върху симптомите; ефект върху смъртността не е доказан. (DIG и RADIANCE проучване)

Интоксикация

Предозирането обикновено се проявява в сърдечни аритмии (70%); това са предимно камерни. В допълнение, може да има зрителни смущения, обикновено жълто-зелено зрение, но също и стомашно-чревни странични ефекти (гадене, повръщане).

Интоксикацията се лекува причинно-следствено чрез инхибиране на по-нататъшното усвояване чрез стомашна промивка и прилагане на активен въглен, както и прекъсване на ентеро-чернодробната циркулация с колестирамин за увеличаване на екскрецията на дигитоксин. Също така има възможност да се даде антидот на дигиталис, фрагмент на Fab антитяло от овце, който е насочен срещу дигоксин. Това антитяло е в състояние да свързва и инактивира свободния гликозид. Тъй като това е чужд на организма протеин, съществува риск от предизвикване на алергични реакции до анафилактичен шок, когато се използва този антидот, поради което толерантността трябва да се провери чрез интракутанен и конюнктивален тест преди приложение.

По-нататъшната терапия на интоксикацията е симптоматична. Преди всичко електролитните нарушения и сърдечните аритмии трябва да бъдат балансирани.