Синдроми, дължащи се на излишък на надбъбречни андрогени - Вродена надбъбречна хиперплазия
Вродена надбъбречна хиперплазия включва група заболявания автозомно-рецесивен, включващо отсъствие или намалена активност на ензим с роля в синтез на кортизол, алдостерон или и двете. Дефицит на 21-хидроксилаза, в резултат на мутации или делеции на гена CYP21A е най-честата форма на вродена надбъбречна хиперплазия, представляваща над 90% от случаите.
Клиничният фенотип на заболяването зависи от естеството и тежестта на ензимния дефицит. Въпреки че клиничната картина варира в зависимост от хромозомния пол, полът на засегнатото новородено първоначално е несигурен поради неяснота на гениталиите. (3)
Диагнозата зависи от демонстрацията на неадекватно производство на кортизол, алдостерон или и двете, при наличие на излишно натрупване на прекурсорни хормони. Тазовото изображение изключва други етиологии на хиперандрогения и демонстрира някои свързани бъбречни или маточни аномалии. кариотип от съществено значение е при дете с неясни гениталии да се установи хромозомен секс. Генетичното изследване е от съществено значение за генетичното консултиране и пренаталната диагностика на надбъбречната хиперплазия.
Ендокринното лечение включва добавяне на глюкокортикоиди за намаляване на хиперплазията и свръхпроизводството на андроген, добавка минералокортикоиди и сол, ако лицето е в дефицит, se добавки тестостерон или естроген в пубертета, ако лицето е в дефицит. (4)
Патофизиологичен механизъм
Клиничните прояви на всяка форма на вродена надбъбречна хиперплазия са свързани със степента на дефицит на кортизол и/или степента на дефицит на алдостерон. В някои случаи тези прояви отразяват натрупването на предшественици на адренокортикален хормон. Когато се съдържат в суперфизиологични количества, тези прекурсори водят до свръхпроизводство на андрогени с вирилизация или поради своите минералокортикоидни свойства, определя задържане на натрий и хипертония.
Фенотипът зависи от степента или вида на генетична делеция или мутация и произтичащият дефицит на стероидогенния ензим.
За да може болестта да се прояви в индивида, са необходими две копия на анормалния ген. Не всички мутации и частични делеции причиняват заболяването. Фенотипът може да варира в зависимост от клинично непрозрачно заболяване (окултна или криптична надбъбречна хиперплазия) до лека форма на заболяването, изразена в юношеска или зряла възраст (некласическа надбъбречна хиперплазия) или тежката болест, която причинява надбъбречна недостатъчност в детството със или без вирилизация и загуба на сол (класическа надбъбречна хиперплазия). Най-честата форма на надбъбречна хиперплазия (поради дефицит на 21-хидроксилаза) е клинично разделена на 3 фенотипа: с загуба на сол, проста вирилизираща и некласическа.
CYP21A е генът, който кодира 21-хидроксилаза, CYP11B1 кодира 11-бета-хидроксилаза, и CYP17 кодира 17-алфа-хидроксилаза. Много от ензимите, участващи в синтеза на кортизол и алдостерон, са протеини на цитохром Р450 (CYP). (1)
Причини и рискови фактори
Дефектите, които причиняват състоянието, са автозомно-рецесивни. В повечето случаи надбъбречната хиперплазия се дължи на мутация или делеция на гена, кодиращ участващия протеин. Когато двата гена имат една и съща мутация или делеция, пациентът е такъв хомозиготен. Когато двата засегнати гена носят различни мутации или делеции, пациентът е a хетерозиготно съединение. Като цяло клиничната тежест отразява най-малко засегнатите алели. Носителите или хетерозиготите, които имат само един анормален ген, са асимптоматични.
Епидемиология
Най-честата форма на вродена надбъбречна хиперплазия се дължи на мутации или делеции на CYP21A, водещи до дефицит на 21-хидроксилаза. Този дефицит представлява над 90% от случаите на надбъбречна хиперплазия. Мутациите или частичните делеции, засягащи CYP21A, са често срещани, с честота от 1 на 3 индивида в определени популации (евреи Аскенази) до 1 на 7 индивида в Ню Йорк. В изчислената обща преобладаваща популация това е 1 случай на 60 индивида.
Класическата надбъбречна хиперплазия има разпространение 1 случай на 16 000 души, но в някои популации разпространението е 1 случай на 400 души. Вродена надбъбречна хиперплазия, причинена от дефицит 8% от случаите на надбъбречна хиперплазия.
Вродена надбъбречна хиперплазия, причинена от дефицит на 21-хидроксилаза, се среща във всички популации. Недостигът на 11-бета-хидроксилаза е по-често при хора от марокански или иранско-еврейски произход. (3)
Знаци и симптоми
Тъй като всички форми на заболяването са автозомно-рецесивни, и двата пола са засегнати с еднаква честота. Въпреки това, поради натрупването на прекурсорни хормони или свързания с тях анормален синтез на тестостерон, който участва в сексуалната диференциация, фенотипните последици от мутации или делеции на определен ген се различават между половете.
Вродената хиперплазия на надбъбречните жлези е класическата форма, общоприета при раждането или в ранна детска възраст поради неясни гениталии, загуба на сол или ранна вирилизация. Некласическите форми обикновено се разпознават в или след пубертета, поради олигоаменорея или признаци на вирилизация при жените. (5)
История на заболяванията:
Клиничният фенотип на заболяването зависи от естеството и тежестта на ензимния дефицит.
Клинична картина при жените:
Жени с тежки форми поради дефицит 21-хидроксилаза, 11-бета-хидроксилаза или 3-бета-хидростероидна дехидрогеназа имат генитални органи двусмислен при раждане поради излишък на производство на андроген в матката.
Леките форми на дефицит на 21-хидроксилаза при жените се идентифицират в края на детството поради намалена срамна коса, клиторомегалия или и двете, често придружени от a ускорен скелетен растеж и съзряване поради прекомерно излагане след раждането на надбъбречни андрогени. Състоянието се нарича проста вирилизираща надбъбречна хиперплазия.
Умерен дефицит от 21-хидроксилаза или 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа може да се прояви в юношеството или в зряла възраст с олигоменорея, хирзутизъм и/или безплодие. Състоянието се извиква некласическа надбъбречна хиперплазия.
Жени с дефицит 17-хидроксилаза изглежда фенотипно женски при раждането, но не развива гърди или менструация в юношеството поради неадекватно производство на естрадиол. Те могат да представят хипертония. (2)
Клинична картина при мъжете:
Дефицитът на 21-хидроксилаза при мъжете обикновено не се идентифицира в неонаталния период, тъй като гениталиите са нормални. Ако дефектът е тежък и причинява загуба на сол, клинично симптомите се появяват между 1-4 години от:
- липса на растеж
- повтарящо се повръщане
- дехидратация
- хипотония
- хипонатриемия
- хиперкалиемия
- шок (класическа надбъбречна хиперплазия).
Пациентите с по-малко тежки дефицити на 21-хидроксилаза са късно в детството с ранно развитие на срамната коса, пениса или и двете до ускорен растеж във височина и напреднало съзряване на скелета (проста вирилизираща надбъбречна хиперплазия).
При малки деца заболяването може да бъде погрешно диагностицирано като гастроентерит или пилорна стеноза, с катастрофални последици поради забавено лечение с глюкокортикоиди.
Мъжете с остър стероидогенен регулаторен дефицит, класически дефицит на 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа или дефицит на 17-хидроксилаза обикновено имат неясни или женски полови органи поради неадекватно производство на тестостерон през първия триместър на феталния живот. (4)
Други клинични прояви:
Хипотония и хипогликемия може да се дължи на синтеза, свързан с адреналин вторичен за дефицита на кортизол.
Деца с прост вирилизиращ дефицит на 21-хидроксилаза или 11-хидроксилаза имат ранна срамна коса, увеличен пенис и ускорен растеж на височината.
Две форми на надбъбречна хиперплазия (дефицит на 11-хидроксилаза и 17-хидроксилаза) причиняват хипертония поради натрупването на супрафизиологични концентрации на дезоксикортикостерон. Този слаб минералокортикоид има минимални последици при физиологични концентрации, но определя задържане на натрий и хипертония към тези, които се появяват при тези състояния.
Други форми на надбъбречна хиперплазия се характеризират с необичайно генитално развитие в утробата, липса на вторични полови белези или хипертония.
Пациенти с дефицит на алдостерон с каквато и да е етиология дехидратация, хипонатриемия и хиперкалиемия, особено при стрес от заболяване. (6)
Физическо изследване:
Ензимните дефицити, участващи в синтеза на кортизол, повишават концентрациите на кортикотропен хормон с фина пигментация на ареолите и гениталиите.
При вирилизиращи форми (21-хидроксилаза, 11-бета-хидроксилаза и 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа дефицит) жените имат неясни гениталии при раждането, вариращи от пълно сливане на лабиоскроталните гънки и фалична уретра до клиторомегалия, частично сливане на лабиоскроталните гънки или и двете. При относително нетежки форми гениталиите може да са нормални при раждането, но ще развият ранна срамна коса и клиторомегалия. Прекомерното окосмяване по лицето или тялото се появява в леки форми. (2)
Пациентите от мъжки пол с дефицит на 21-хидроксилаза имат нормални гениталии, но развиват признаци на дехидратация между 1-4 години, ако загубят сол или може да нямат проблеми в детска възраст, но са изложени на риск от хипонатриева криза. Може да се появят по-малко засегнати мъже ранно развитие на срамната коса, увеличен пенис и ускорен растеж в детска възраст. (3)
усложнения:
Пациентите с вирилизиращи форми на заболяването имат a ниска плодовитост. Етиологията е многофакторна, включително: анормална генитална анатомия, стеноза вагинален и ненормално производство на андроген с намалена овулация. Когато настъпи бременност, раждането е цезарово сечение поради вагинална стеноза или андроиден таз. Вирилизация на женски новородени от засегнати майки не е докладвана, но е възможна.
Мъжете с неконтролирана надбъбречна хиперплазия могат да се развият тестикуларни маси (надбъбречна тъкан), тъй като половите жлези и надбъбречните жлези са по същия начин ембриологично получени. Тази тъкан може да определи олигоспермия или азооспермия и безплодие. (1)
Диагностична
Диагнозата зависи от демонстрацията на неадекватно производство на кортизол, алдостерон или и двете в присъствието натрупване на предшественици хормони.
Лабораторни тестове:
Образни изследвания:
Образното изследване на надбъбречните жлези обикновено не е полезно за оценка на пациентите. въпреки това, CT сканиране може да изключи двустранен надбъбречен кръвоизлив при пациенти с признаци на остра надбъбречна недостатъчност без неясни гениталии.
Ултразвук на таза може да се извърши на двусмислено генитално дете, за да се демонстрира матка или други бъбречни аномалии, понякога открити при други състояния, свързани с генитална неяснота (смесена дисгенезия на половите жлези, синдром на Denus-Drash).
Урогенитография полезен е при определяне на анатомията на вътрешните полови органи.
Проучване на костна възраст оценява детето, което развива ранно срамно окосмяване, клиторомегалия или ускорен растеж на височина. Пациентите с тези симптоми поради надбъбречна хиперплазия имат напреднало скелетно съзряване. (6)
Други тестове:
кариотип от съществено значение е да се определи детето с неясни гениталии хромозомен секс на пациента.
Генетично тестване рядко е необходим за диагностициране на класически форми, но е от съществено значение за генетичното консултиране и пренаталната диагностика на надбъбречната хиперплазия.
Хистологично изследване:
Хистологичните характеристики на заболяването включват хиперплазия на надбъбречната кора и дезорганизирана архитектура на надбъбречната кора и медула. Липоидните отлагания в кортикалните клетки характеризират липоидната надбъбречна хиперплазия. Депозитите са естери на холестерола, които са се натрупали поради неспособността на клетката да транспортира холестерола до митохондриите. Хипертрофия на бъбречния юкстагломеруларен апарат възниква поради загуба на сол поради стимулиране на активността на ренин от хиповолемия. (4)
Пренатално тестване:
Амниоцентеза или биопсия на хорионни вили може да диагностицира вродена хиперплазия на надбъбречната жлеза вследствие на дефицит на 21-хидроксилаза и 11-бета-хидроксилаза, ако брат или сестра е имал мутация в предишна бременност.
Скрининг за новородено:
Съществуват методи за откриване на новородени с надбъбречна хиперплазия, вторична за дефицита на 21-хидроксилаза и 11-хидроксилаза, чрез измерване на 17-хидроксипрогестерон и 11-дезоксикортизол от капка кръв, взета от петата на детето върху филтърна хартия.
Лечение
Децата с неясни гениталии трябва да бъдат наблюдавани за симптоми и признаци на загуба на сол, докато не бъде поставена диагнозата. аномалии електролитни отнема няколко дни до 3 седмици, за да се появи, тъй като плацентата поддържа електролити в матката. При леки форми загубата на сол може да стане очевидна, когато заболяването стресира детето.
Дехидратираните пациенти с хипонатриемия или хиперкалиемия и форма на надбъбречна хиперплазия със загуба на сол трябва да получават интравенозен физиологичен разтвор. Декстроза трябва да се прилага, ако пациентът е хипогликемичен. След оценка на електролитите, кръвната глюкоза, кортизола, алдостерона и 17-хидроксипрогестерона, пациентът трябва да бъде лекуван с глюкокортикоиди.
Друг терапевтичен подход е комбинираното използване на глюкокортикоиди (за потискане на производството на АСТН и надбъбречните андрогени), минералокортикоиди (за намаляване на концентрацията на ангиотензин II), инхибитори на ароматазата (забавяне на скелетното съзряване) и флутамид (андрогенен блокер за намаляване на вирилизацията).
Някои пациенти развиват ранен пубертет, което компрометира развитието на височина. Потискането на пубертета от агонисти на гонадотропин-освобождаващ хормон, докато растежният хормон се стимулира може частично да подобри ръста на пациента. (2) (5)
Хирургична терапия:
Децата с генитална неяснота изискват хирургическа оценка и, ако е необходимо, коригираща операция. Класическият подход на пациентката е Депресия клитор рано последвано от вагинопластика след пубертета. Двустранна адреналектомия то е експериментално.
Пренатално лечение:
Пренаталната интервенция може да предотврати вирилизация при женски плод. Майката се лекува с дексаметазон за потискане на феталната секреция на ACTH и предотвратяване на излишното производство на надбъбречни андрогени. Дексаметазон се преустановява, ако хорионна биопсия на 8-12 седмици или амниоцентеза направено на 18-20 седмица показва мъжкия пол на плода. Тъй като само женският плод е застрашен от обезобразяване чрез вирилизация, тази стратегия ненужно третира 7 от 8 плода. Тъй като обаче вирилизацията настъпва през първите 12 гестационни седмици, вирилизацията на засегнатия женски плод вече ще започне, ако се очаква потвърждение на пола. (3)
прогноза
Заболеваемостта от различни форми на вродена надбъбречна хиперплазия зависи от местоположението на дефицитния ензим, натрупването на прекурсорни хормони, продуктите на тези прекурсори, когато ензимният път е неефективен и физиологичното действие на тези хормони. Тежките форми на надбъбречна хиперплазия са потенциално фатални, ако не бъдат разпознати и остават нелекувани, поради тежък дефицит на кортизол и алдостерон, които водят до загуба на сол, хипонатриемия, хиперкалиемия, дехидратация и хипотония. (2)
Пациентите с надбъбречна хиперплазия ще бъдат проследявани за адекватно дозиране на глюкокортикоиди и минералокортикоиди. Твърде ниската доза глюкокортикоиди причинява симптоми на надбъбречна недостатъчност и прогресивна вирилизация. Причинява предозиране затлъстяване, характеристики кушингоиди, хипертония, хипергликемия, катаракта и нисък ръст.
С напредването на пубертета ще се следи надбъбречната тъкан в половите жлези. Ако ACTH е неправилно потиснат, той може да бъде объркан с тумори и да причини болка в половите жлези. Тези остатъци от надбъбречната тъкан се намират главно в тестисите. Когато пациентът е възрастен, ще бъде оценена вагиналната анатомия, тъй като много жени с надбъбречна хиперплазия страдат от изчезване чрез вагинална стеноза.Сексуална идентичност при засегнатите жени обикновено е женско, ако състоянието се лекува рано. Тези пациенти може да имат по-мъжки притеснения.
Известно е, че мъжете имат по-добри умения за пространствена ориентация в сравнение с жените. съгл.
Тестостеронът е най-важният мъжки хормон, присъстващ и при жени в по-малки количества. Оказва въздействие и.
Тестостеронът е най-важният мъжки хормон, който играе ключова роля за бързото развитие на характера.