Синдром на хипокомплементарна уртикария-васкулит
Интердисциплинарно предизвикателство
Синдром на хипокомплементемичен уртикариален васкулит: интердисциплинарно предизвикателство
Гротц, Волфганг; Баба, Хидео А .; Бекер, Ян U .; Baumgдrtel, Martin W.
Уртикарията е съдова реакция на кожата с локално увеличаване на съдовата пропускливост, която клинично се проявява като еритем и образуване на пшеници и е придружена от сърбеж или парене. Образуването на пшеницата обикновено е временно и продължава от минути до няколко часа. Това трябва да се разграничава от термина уртикария васкулит (UV), независима болестна единица, при която уртикарните лезии, за разлика от обикновената уртикария, продължават повече от 24 часа и зарастват с кафеникави остатъци с течение на времето (1). Кожните лезии обикновено показват централно червено петно при диаскопия като знак за подлежащ васкулит. Тъй като левкоцитокластичният васкулит кара еритроцитите да избягат от съдовата система, хиперпигментацията често остава след регресия на уртикариалната лезия. За разлика от това, обривът на остра или хронична уртикария напълно регресира в рамките на 24 часа (2).
Честота
Около 2 до 20% от пациентите, които са приети в болница за оценка на хронична уртикария, имат UV. Синдромът на хипокомплементарната уртикария васкулит (HUVS) като тежка системна форма на UV е рядко заболяване. Точните номера не са известни. В ретроспективно проучване на център, 18% от пациентите с потвърдена с биопсия UV са имали хипокомплементарна форма (3). Болестта засяга жените по-често от мъжете (съотношение 2: 1). Пикът на заболяването често е 5-то десетилетие от живота. HUVS е наблюдаван и при деца (4).
Казуистика
72-годишна пациентка е страдала от нощно изпотяване, загуба на тегло, влошаване на общото й състояние, уртикарни кожни промени и повтарящ се конюнктивит в продължение на шест месеца. Обширна дерматологична, гастроентерологична, кардиологична, хемато-онкологична, ангиологична и рентгенологична диагностика не може да стесни клиничната картина. Терапевтично антихистамините, триамцинолоновите лосиони и преднизолон (10 mg перорално) са неуспешни. Тежките коремни спазми и гадене доведоха до хоспитализация.
Физикалният преглед показа уртикарен обрив с частично кафеникава хиперпигментация на багажника и крайниците и конюнктивит от двете страни. Имаше лека болезненост при натиск в лявата долна част на корема и епигастриума, както и артрит на горната глезенна става (глезенна става) и метакарпофалангеална става (MCP) I, която спонтанно отзвучава след 24 часа. Лабораторната химия показа увеличение на ESR и CRP, анемия, антинуклеарни антитела, увеличени до 1: 1 280 - без откриване на двуверижна DNA-Ab, ENA или антифосфолипид-Ab - но слабо положителни смесени криоглобулини без моноклонални компоненти, силно намалени нива на комплемента както и повишен туморен маркер CA125. В утайката на урината съществува изолирана гломерулна хематурия.
Монотерапията с 2 g мукофенолат мофетил в краткосрочна комбинация с 50 mg преднизолон бързо доведе до пълна ремисия с продължителност над 24 месеца. Интересното е, че нивото на туморния маркер се нормализира по време на лечението на васкулит.
UV представлява континуум на заболяването, животозастрашаващият край на който е синдромът на хипокомплемент-хемична уртикария-васкулит (HUVS). Спектърът от заболявания с UV включва лека форма на заболяването с ясен уртикариален обрив и малко или никакви системни прояви без хипокомплементемия (Фигура 1а jpg ppt) различни специални форми: AHA синдром (21), синдром на Schnitzler (20), синдром на Cogan (19), синдром на Muckle-Wells (18), (Каре 2 gif ppt) Животозастрашаващ системен васкулит с хипокомплементемия и само леки уртикарни кожни промени по смисъла на HUVS (6).
HUVS също е наречен синдром на McDuffie (7) след един от първите, които го описват. Някои автори се отказват от термина синдром и предпочитат термина UV. За да се разграничи системното заболяване от чисто кожната проява на UV, се е утвърдила терминологията на HUVS за системната клинична картина, която авторите също следват.
Органна проява
Синдромът на хипокомплементарната уртикария-васкулит е специфично автоимунно заболяване с кожно, ставно, бъбречно и стомашно-чревно засягане под формата на васкулит и полисерозит и по-рядко други органни системи.
Засягане на кожата
За разлика от други форми на уртикария, причината за кожната флуоресценция при уртикариален васкулит е левкоцитокластичният васкулит. Уртикарните лезии се различават от обикновените уртикарии по това, че пъпките продължават повече от 24 часа и отшумяват с кафеникави остатъци (маса 1 gif ppt).
Ако васкулитът засяга и по-дълбоки съдове, може да възникне и ангиоедем. Имунохистохимично, имуноглобулинови и комплементни отлагания могат да бъдат открити в кръвоносните съдове на пациента или в ендотела, което е установено, че заедно с васкулит се среща и при пациенти със системен лупус еритематозус, но тук обикновено по протежение на базалната мембрана (така наречената лупус лента) (4).
Участие на ставите
Артралгията и артритът са най-честите системни прояви на HUVS. Болката в ставите мигрира и често е само временна. Засегнати са лактите, китките, коленете и глезените. Възможни са деформации на ставите, но тогава са включени и сърдечните клапи (8).
Засягане на бъбреците
Засягането на бъбреците често е леко, но може да доведе и до необходимост от диализа (9). Често откриваемата протеинурия и хематурия с данни за акантоцити (нефритна утайка) показва хистологично като мембранозен, мембранопролиферативен или интра- и екстракапилярен гломерулонефрит. В тази ситуация обаче се изисква бъбречна биопсия само при протеинурия (> 1 g/ден) и при остра или хронично прогресираща бъбречна недостатъчност. Засягането на бъбреците изглежда по-тежко при деца (10, 11).
Засягане на белия дроб
Засягането на белите дробове е свързано с задух, кашлица, хемоптиза, плеврален излив и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и е най-честата причина за смъртност при хипокомплементарен синдром на уртикария-васкулит. Засягането на белите дробове е по-тежко при пушачите (3).
Участие на стомашно-чревния тракт
Около 30% от пациентите имат стомашно-чревни симптоми с болка, гадене, повръщане, диария, вероятно и асцит в контекста на серозит, хепатомегалия и спленомегалия (12).
По-нататъшно участие на органи
Засягане на очите се наблюдава под формата на увеит, еписклерит, а също и конюнктивит. Освен това от време на време участват сърцето и нервите (Таблица 2 gif ppt).
Патофизиология
Въпреки че все още не е напълно разбрана, следващата каскада изглежда мислима. IgG антителата срещу колаген-подобната област на C1q образуват имунни комплекси и стартират каскадата. Тези C1q антитела и имунни комплекси също се откриват редовно в плазмата на пациенти с HUVS (13). Имунните комплекси активират класическия път на комплемента в и около кръвоносните съдове. Продуктите на комплемента водят до дегранулация на мастоцитите. Веществата, отделяни в процеса, повишават съдовата пропускливост с уртикария и/или ангиоедем (14) и водят до хистологичните доказателства за левкоцитокластичен васкулит по смисъла на реакция тип III според Coombs and Gell.
Интересното е, че анти-C1q автоантитела са открити и при белодробни заболявания. Тези антитела могат да реагират кръстосано с повърхностноактивно вещество и по този начин да бъдат отговорни за белодробното участие в HUVS (15, 16).
диагноза
В допълнение към хроничния уртикариален обрив, крайъгълен камък за диагностициране на UV е откриването на левкоцитокластичен васкулит в биопсията на кожата (17). Те включват левкоцитокластична реакция, разрушаване на съдовата стена и отлагания на фибриноген. В имунохистохимията имунните комплекси и комплемент трябва да бъдат видими в кръвоносните съдове. Колкото по-тежка е находката, толкова по-изразен е периваскуларният неутрофилен инфилтрат (Фигура 2а jpg ppt).
За диагностициране на HUVS, в допълнение към типичните кожни ефлоресценции, трябва да присъстват и ниски нива на комплемента. Всички пациенти имат изключително ниски нива на C1q. Чрез активиране на класическия път на комплемента, комплементите C3 и C4 почти винаги се намаляват значително. Обикновено се открива антитяло C1q, но не е специфично за хипокомплементарния синдром на уртикария-васкулит (13) (Каре 3 gif ppt). Тежестта на заболяването може да бъде оценена в допълнение към клиничния вид по степента на депресия на комплемента.
В зависимост от засягането на органите трябва да се извършат допълнителни изследвания като ултразвук на корема, ехокардиография, рентгеново изследване на гръдния кош и белодробна функция.
Трябва да се направи изследване на урина с микроскопия, количествено определяне на протеини и, ако е необходимо, анализ на протеини, за да се определи бъбречното засягане. Ако се открие нефритичен синдром, трябва да се обмисли бъбречна биопсия.
определение
Критериите, водещи до диагнозата, са определени от Schwartz (5) през 1982 г. (Клетка 1 gif ppt).
Ангиоедем, обструктивна белодробна болест или различни неврологични находки също могат да присъстват, но те не са изброени като вторични критерии.
Критерии за изключване за хипокомплементарния синдром на уртикария-васкулит са трайно значително повишени криоглобулини и съответстващи симптоми на първична или вторична криоглобулинемия, високотитърно двуверижно ДНК антитяло, понижено ниво на С1-естераза или дефицит на вроден комплемент.
Диференциална диагноза
Ако има уртикария, първо трябва да се направи разлика между остра и хронична уртикария. Хроничната уртикария е налице, когато заболяването прогресира (хронично рецидивиращо или хронично непрекъснато) назад шест или повече седмици. Ако има хронична уртикария, това трябва да бъде изследвано във втора стъпка с помощта на автоложен серумен тест, търсене на инфекция, псевдоалергична диета с тестове за провокация на храна или тест RAST. Опит за отнемане на наркотици или търсене на тумор са необходими за разграничаване на автореактивна, свързана с инфекция, непоносимост, алергично лекарство или паранеопластична хронична уртикария (1).
Като специална форма на хронична уртикария, уртикарийният васкулит изисква биопсия на кожата с данни за левкоцитокластичен васкулит и периваскуларен неутрофилен инфилтрат. Ако има UV, трябва да се изясни дали е изолирано или като част от синдром.
При синдрома на Muckle-Wells има генна мутация в гена NLRP3 на хромозома 1q44, която кодира протеина криопирин. Физиологично този протеин се активира в случай на опасност и води до освобождаване на интерлевкин 1. Възможно е мутиралият протеин да не може да бъде инактивиран навреме, така че да възникнат прекомерни реакции.
Клинично, в допълнение към UV, пациентите показват периодични фебрилни състояния с болки в ставите, прогресивно влошаване на слуха и вторична амилоидна амилоидна А амилоидоза с бъбречно засягане на интервали от няколко седмици (18).
Синдромът на Коган засяга предимно младите възрастни през третото десетилетие от живота си. След инфекция с реовирус III антителата срещу протеина на ядрото на вируса могат да реагират кръстосано с вътрешното ухо и окото. Клинично пациентите представят картина, подобна на болестта на Meniere с пристъпи на световъртеж и влошаване на слуха, както и интерстициален кератит със зачервяване на очите, болка в очите и влошено зрение (19).
При синдром на Schnitzler UV се комбинира с моноклонална IgM гамопатия. Клинично, в допълнение към периодични пристъпи на треска, пациентите показват болки в костите, хиперостоза и артралгия. Лимфопролиферативно заболяване не може да бъде доказано. Патогенезата и ролята на IgM са неизвестни (20).
При синдрома на AHA ("артрит, копривна треска и ангиоедем") има както UV, така и ангиоедем (21). Инхибиторът на С1 естеразата е незабележим по своята концентрация и функция. Малко се знае за причината за синдрома на AHA.
Ако гореспоменатите синдромни заболявания са изключени и е налице хипокомплементемия, UV е взел тежък ход поради мултиорганно засягане и сега трябва да се диференцира от системен лупус еритематозус (SLE) и смесена криоглобулинемия (22) при диференциална диагноза. В активната си форма и трите заболявания обикновено се свързват с ниски нива на комплемента и мултиорганно засягане.
Диференциалната диагноза на СЛЕ понякога е трудна, тъй като 50% от пациентите с HUVS имат положителни антинуклеарни антитела и често отговарят и на някои от класификационните критерии на Американския колеж по ревматология (Каре 4 gif ppt).
Представеният пациент обаче е изпълнил само три от единадесетте критерии за СЛЕ. Обратно, SLE е причината при 50% от пациентите с потвърдено UV (3). Антителата C1q също не са специфични за HUVS и могат да се появят при една трета от пациентите със СЛЕ (13).
В допълнение към прилагането на критериите ACR, често е възможно разграничение въз основа на двуверижните ДНК антитела и клинично водещото представяне. Високите титри на двуверижни ДНК антитела или откриването на SLE-типичен ENA говорят срещу HUVS.
Синдром на Sharp, друга възможна диференциална диагноза сред колагенозите, може да бъде разграничена чрез откриване на U1-RNP антитяло.
Диференциално диагностичното разграничаване на HUVS от смесена криоглобулинемия тип III също показва припокривания, тъй като криоглобулините могат да се появят като епифеномени както при SLE, така и при HUVS (22). В случай на смесена криоглобулинемия тип II обаче диференциацията е възможна чрез откриване на моноклонален имуноглобулин в криопреципитата и обикновено по-висока концентрация на криоглобулин.
терапия
Лечението на UV и HUVS се определя от тежестта на заболяването. Тъй като спектърът на заболяването варира от обикновено UV с кожни лезии без хипокомплементмия до HUVS със силно системно участие, терапевтичните възможности също са широки. Поради рядкостта на заболяването, доказателствената база е слаба и препоръките се основават изключително на доклади от случаи или по-малки серии от случаи.
Антихистамините са крайъгълният камък на терапията за пациенти с увреждане на кожата само чрез UV. Те се използват за симптоматичен контрол на сърбежа. Антихистамините рядко са достатъчни, тъй като те не контролират образуването на имунни комплекси, намесват се много късно в каскадата на възпалението и не могат да променят хода на заболяването (23).
Глюкокортикоидите (GK) са лекарствата, които най-често се използват за лечение на възпаление и образуване на имунен комплекс. Дозата се коригира според тежестта на заболяването. В случай на хипокомплементмия, пациентите практически винаги се нуждаят от GK първоначално. Поради известните странични ефекти, много други имуносупресори са комбинирани с GK, включително метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин и микофенолат мофетил, които според наблюдението на работна група в Берлин (24) също са работили изключително успешно при пациента, представен.
В случай на силно активна клинична картина може да се използва и плазмафереза. Това надеждно намалява имунните комплекси от кръвообращението. Ефектът обаче е само временен и симптомите се появяват няколко дни по-късно, освен ако производството на антитела C1q не бъде едновременно блокирано от имуносупресори.
Дапсон е лекарство, което се използва и при терапията на HUVS. Поради различните степени на тежест на заболяванията, стойността на терапията с Dapsone не е сигурна. Възможно е да се използва като тройна терапия с GK и имуносупресор (25). По-новите методи на терапия се използват успешно със специалните форми на UV. Например при синдрома на Schnitzler (21) и синдрома на Muckle-Wells (18) многократно се съобщава за успешното използване на антагониста на рецептора на интерлевкин-1 anakinra, въпреки че B-клетъчното антитяло ритуксимаб няма терапевтична полза (20).
Конфликт на интереси
Авторите заявяват, че няма конфликт на интереси по смисъла на насоките на Международния комитет на редакторите на медицински вестници.
Ръкописът е представен на 28 януари 2008 г., преработена версия е приета на 21 април 2009 г.
Адрес за автора
Д-р мед. Мартин У. Баумгртел
1. Медицинска клиника
Болница Свети Франциск
Hohenzollernring 72
48145 Мюнстер
Имейл: [email protected]
Как да цитирам: Dtsch Arztebl Int 2009; 106 (46): 756-63
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0756