Синдром на Даун - нови терапевтични перспективи medicineciences
Жан Морис Делабар *
Отдел за функционална и адаптивна биология (BFA), EAC CNRS 4413, Université Paris Diderot, 3, rue Marie-Andrée Lagroua-Weill-Hallé, сграда Lamarck, 75205 Париж, Франция
Тризомията 21 е описана за първи път като синдром в средата на деветнадесети век и свързана с хромозомна аномалия сто години по-късно: най-забележителната черта на този синдром е умствена изостаналост с променлива интензивност. Молекулярното картографиране и секвенирането на ДНК позволи да се идентифицира генетичното съдържание на хромозома 21. Молекулярните количествени анализи показват, че тризомията предизвиква свръхекспресия за голяма част от трикратно гени и дерегулира също пътища, включващи гени, които не са HSA21. Заедно с физиологичното описание на миши модели, свръхекспресиращи ортологични гени, тези данни позволяват да се разработят хипотези за причината за когнитивното увреждане. От тези хипотези и използването на миши модели вече е възможно да се оцени ефективността на различни терапевтични стратегии. Тази статия прави преглед на тези нови перспективи, като се започне от стратегиите, насочени към нивото на HSA21 РНК или HSA21 протеини; след това описва методи, насочени към дейности или на протеини, участващи в пътищата на клетъчния цикъл, или на протеини, контролиращи синаптичната пластичност. Обещаващо е, че стратегиите, насочени към конкретни гени или специфични пътища, вече дават положителни резултати.
Основни пътища, насочени от различните терапевтични стратегии, приложени в модели на мишки. Повечето от тези молекули действат върху мембранните рецептори, с изключение на EGCG, който е насочен както към цитозолен, така и към ядрен протеин, Dyrk1a.
Prozac ® и неврогенеза (Фигури 1 и 2). Изследванията на механизмите на паметта и дефицитите на обучение, наблюдавани при мишки Ts65Dn, са накарали някои автори да направят оценка на неврогенезата в зъбната извивка. Те откриха намаляване на неврогенезата в сравнение с еуплоидните животни. Хроничното приложение на антидепресанти (като Prozac ®, наричан още флуоксетин) помага да се противодейства на негативните поведенчески аспекти, индуцирани от стрес и депресия, като действа върху серотониновия рецептор и увеличава неврогенезата. За да определи дали индуцираната от антидепресанти неврогенеза е ефективна и при мишки Ts65Dn, екип лекува млади мишки Ts65Dn (2,5 месеца) за продължителен период (24 дни) с флуоксетин. Тези автори съобщават за значително увеличение на неврогенезата в хипокампуса [12].
Молекули, използвани в терапевтични тестове при модели на мишки. Флуоксетин: Флуоксетин хидрохлорид е антидепресант, използван за лечение на депресия. Той е селективен инхибитор на обратното поемане на серотонин. Пентилентетразол: Наричан още кардиазол или PTZ, той е антагонист на GABA. Използвано е като сърдечен и дихателен стимулант. Дроксидопа: L-трео-дихидроксифенилсеринът е психоактивно средство, превърнато в норепинефрин (или норепинефрин). Мемантин: Това е активно лекарствено вещество, предлагано при лечението на болестта на Алцхаймер, което действа чрез блокиране на NMDA рецепторите. Епигалокатехин галат: той е най-разпространеният от катехините в зеления чай; антиоксидантната му активност се разпознава и се счита за противораково средство.
Синаптични пластични протеини
GABAergic пътеки. Предишни изследвания предполагат, че когнитивният дефицит при мишки Ts65Dn не се дължи на явни аномалии в невроанатомията, а по-скоро на селективно намаляване на броя на възбуждащите синапси в мозъка и съответните промени в синаптичната свързаност. Тези резултати се потвърждават от проучвания инвитро показва, че излишъкът на γ-аминомаслена киселина (GABA), един от основните невротрансмитери и невромодулатори, причинява излишък на инхибиране, съответстващо на увреждане на свойствата на дългосрочното потенциране, като това, наблюдавано при мишка Ts65Dn (Фигура 1). Когато се прилага неепилептогенна доза пикротоксин, неконкурентен GABA антагонист, се наблюдава подобряване на паметта в процеса на разпознаване на обекта. Лечение per os е ефективен и в този тест. Друго проучване използва водния лабиринт на Morris за оценка на пространственото обучение след лечение с пентилентетразол (PTZ) и показва, че пентилентетразолът (PTZ) също води до подобрена производителност (забавяне на времето за достигане до платформата) и въпреки това нарушаване на двигателните функции [13, 14].
Норепинефринов път (Фигура 1). Изследването на дефицити, наблюдавани при мишки Ts65Dn, и проучвания на пациенти с болест на Алцхаймер и синдром на Даун предполагат дефицит на норепинефрин, което би довело до дефицит в контекстното обучение. Директното измерване, извършено върху мозъка на мишки Ts65Dn, ефективно показва намалено количество норепинефрин. Прилагането на дроксидопа, синтетична аминокиселина, която се метаболизира от ензим в неврони, съдържащи норепинефрин, води до увеличаване на невротрансмитера в хипокампуса. Тази обработка подобрява производителността на мишки Ts65Dn, обработени в контекстни тестове на паметта. За да се преодолеят страничните ефекти на дроксидопа в организма, авторите на изследването предлагат да се свърже употребата на дроксидопа, която прониква през кръвно-мозъчната бариера с карбидопа, инхибитор на ензима, позволяващ метаболизма на дроксидопа, който от своя страна прави не минава тази бариера [15].
NMDA рецептори и приложение на мемантин
NMDA рецепторите (NMDAR) упражняват молекулярен контрол върху синаптичната пластичност, защото, когато се активират, те карат йонните канали да се отварят. Комбинираното действие на два гена на HSA21, DSCR1 (Регион кандидат-синдром на Даун-1, наричан още RCAN1) и DYRK1A, води до намалена активност на калциневрин и средно увеличение на времето за отваряне на NMDAR. Мемантин, неконкурентен NMDAR антагонист, може частично да възстанови физиологичната функция на NMDAR и потенциално да подобри ученето и паметта при тези животни (Фигура 1). Парадигма за тестване на контекстна памет (кондициониране на страха) показва подобрена производителност при мишки Ts65Dn, когато се инжектира с физиологичен разтвор, съдържащ мемантин [16].