саркоидоза
саркоидоза е заболяване с неизвестна причина, известно още като Болест на Боек или саркоид, характеризиращо се с наличие на казеозни/неказеозни грануломи и Th1 CD4 + лимфоцитно възпаление. Той засяга предимно белите дробове и интраторакалните лимфни възли, както и кожата и очите, но може да участва всеки орган/система.
Еволюцията на саркоидозата в повечето случаи е благоприятна, но болестта може да се развие с рецидиви, хронифициране или необратима прогресия. Понякога, поради неразбираеми причини, не се извършва заздравяване и се образува белези. Този процес се нарича фиброза и води до трайно увреждане.
Епидемиология
Има области на земното кълбо и популации, които са най-често засегнати, като Скандинавия (64 случая на 100 000 жители), Ирландия или афро-американското население в САЩ. Във Великобритания всяка година се диагностицират около 3000 нови случая. Саркоидозата засяга индивиди на всяка възраст, но се среща по-често при млади хора и по-често при жени. В Румъния е трудно да се оцени разпространението на саркоидоза предвид вида на докладването на случаите и диагностичните затруднения, особено в случаите на извънбелодробни форми.
Етиология и имунопатология
Не е известно причина за саркоидоза, въпреки че са изследвани много инфекциозни или екологични фактори. Ненормалният имунен отговор от саркоидоза може да бъде предизвикан от различни (понякога множество) причини в присъствието на податливо генетично поле, което причинява възпалителен отговор от саркоиден тип. Той може да ремитира спонтанно, може да се повтори или да продължи, прогресирайки до фиброза и недостатъчност на засегнатите органи.
Някои автори смятат, че саркоидозата се дължи на токсин в околната среда или на вирус (неидентифициран антиген), който кара тялото да реагира по определен начин (възпалителна реакция). Индивидуалната генетична зестра също може да бъде важна. Първоначалният възпалителен отговор се състои от приток на CD4 + помощни Т клетки и натрупване на активирани моноцити, което води до повишено освобождаване на цитокини и образуване на гранулом.
Клинични проявления
Те могат да бъдат много различни в зависимост от вида на началото и степента на лезиите. Има асимптоматични пациенти с рентгенологични промени при рутинен преглед (до 30% в някои серии пациенти). Повечето пациенти са симптоматични, с остро или коварно начало, с дихателни симптоми (кашлица, диспнея, стягане в гърдите), общи (треска, астения, загуба на тегло) или извън белодробни. Всеки орган или система могат да бъдат засегнати от саркоидоза, или чрез причиняване на симптоми/признаци, или безшумно, с откриването на грануломатозно възпаление при биопсия или аутопсия.
Белите дробове и медиастиналните ганглии са засегнати в над 90% от случаите, като останалите органи са засегнати в по-малка степен, а някои много рядко.
Кожни лезии могат да бъдат папули или еритематозни плаки; лупус пернио под формата на синкави плаки, втвърдени по лицето или ушите, се среща рядко при кавказците. Erythema nodosum се състои от подкожни еритематозни възли, обикновено на краката, представлява възпаление на подкожната мастна тъкан, без типичния грануломатозен хистологичен вид на саркоидоза.
Сърдечна саркоидоза се среща в 25% от случаите при аутопсия, но е клинично очевидна при 5% и има неспецифични прояви като ритъм, проводимост или рестриктивна кардиомиопатия.
Като, неврологична саркоидоза (3-10% от случаите в литературата) е придружено от увреждане на черепно-мозъчни или периферни нерви или компресиращи вътречерепни маси (примери: образуване на хипофиза с безвкусен диабет, оптичен неврит), без да има специфичен характер.
лимфаденопатия те могат да бъдат периферни или интраабдоминални.
спленомегалия може да причини панцитопения (както и грануломатозно увреждане на костния мозък).
Увреждане на черния дроб се среща при повече от половината от пациентите на биопсия/аутопсия, но клинично е много по-рядко.
Бъбречна недостатъчност се среща при една трета от пациентите под формата на грануломатозен нефрит, нефрокалциноза или нефролитиаза поради повишена екскреция на калций.
Увреждане на очите може да бъде интензивно симптоматично (преден или заден увеит, конюнктивит, склерит), но може да бъде и безсимптомно, с риск от слепота (ретинит).
Трябва да се отбележи клинична връзка, специфична за саркоидоза: Синдром на Löfgren, с остро начало с общи признаци (треска, тежка астения, загуба на тегло), рентгенологично двустранна хиларна лимфаденопатия (вероятно също интерстициална белодробна инфилтрация), артрит/артралгия (особено на глезените) или остър увеит. Не се изисква потвърждение от биопсия и има отлична прогноза (спонтанна ремисия) при повечето пациенти.
Наличието на симптоми повече от две години след поставяне на диагнозата определя хронична саркоидоза. Важно е да се разграничат други причини, които обясняват диспнея или кашлица, за да се избегнат ненужни лечения: сърдечна недостатъчност (дори при липса на сърдечна саркоидоза), наддаване на тегло, загуба на фитнес, хроничен ринит, гастроезофагеален рефлукс, тревожност.
разследвания
1. Белодробна рентгенография:
Рентгенологичният аспект не корелира перфектно с клиничните прояви или с дихателното функционално увреждане, но има прогностично значение.
Радиологичните типове не представляват постановка в обичайния смисъл на думата, т.е. не е задължително преминаването от етап I към II, след това III и IV.
- Тип/етап I: двустранна и медиастинална хиларна лимфаденопатия, с най-добра прогноза, спонтанна ремисия в 85% от случаите за 2 години;
- Тип/етап II: двустранна и медиастинална хиларна лимфаденопатия плюс белодробно интерстициално засягане, със спонтанна ремисия в 50% от случаите в рамките на 2 години;
- Тип/етап III: интерстициално увреждане на белите дробове, с малък шанс за спонтанна ремисия, 30% значително подобрение при терапия с кортикостероиди;
- Тип/етап IV: фиброзни промени в белодробния интерстициум;
- Тип 0: без белодробни или медиастинални рентгенологични промени (екстрапулмонална саркоидоза).
2. HRCT с контрастно вещество iv: на гръдно ниво идентифицира медиастинална лимфаденопатия, хиларна и/или дифузна интерстициална ангажираност; типичният външен вид са перибронхо-съдови микронодули, вероятно преобладаващи в горните белодробни области. Наличието на лезии от тип „матирано стъкло“ е свързано с по-добър отговор на лечението. Понякога има необратими фиброзни лезии, с бронхиални изкривявания, тракционни бронхиектазии, евентуално мицетоми.
3. КТ на корема открива чернодробна, далачна, бъбречна увреда, коремна лимфаденопатия. Коремната ехография може да осигури основни етапи, които са по-лесни за оценка през периода на мониторинг.
4. ЯМР е избор за оценка на сърдечни увреждания (фиксирани несегментарни дефекти, неспецифичен външен вид) и неврологични (мозъчна маса, увреждане на черепни или периферни нерви); няма алгоритъм за оценка, който да се извършва при наличие на симптоми и по препоръка на кардиолога или невролога.
5. PET-сканиране CT и сцинтиграфия с галий нямат категорична индикация; открива области с активно възпаление, но външният вид е неспецифичен; не открива сърдечно или мозъчно увреждане по-добре от ЯМР.
6. Бронхоскопия: Макроскопският ендоскопски вид е нормален при повечето пациенти; понякога се наблюдават гранулации на бронхиалната лигавица, дадени от наличието на грануломатозно възпаление. Бронхоскопията може да допринесе за диагностициране чрез извършване на бронхо-алвеоларен лаваж (AML) или биопсии на бронхиални или трансбронхиални лезии на лигавицата (от медиастинална или белодробна лимфаденопатия). Бронхо-алвеоларният лаваж показва лимфоцитен алвеолит (голям брой клетки, преобладаване на лимфоцитите), лимфоцитен модел, откриващ увеличаване на съотношението CD4/CD8; стойност над 3,5 се счита за предполагаема за саркоидоза. При пациенти със синдром на Löfgren стойностите могат да бъдат много високи (дори 30), а при тези с дългосрочна саркоидоза CD4/CD8 могат да имат ниски стойности.
Бронхоскопията не е задължителна, ако диагнозата е установена по друг начин.
7. Спирометрия може да има нормални стойности или може да показва ограничения, препятствия или смесени промени; обструкцията може да се дължи на саркоидни лезии на бронхиалната лигавица, фиброзни изкривявания, външна компресия поради обемиста лимфаденопатия или бронхиална хиперреактивност (присъства при саркоидоза по-често, отколкото в общата популация).
8. Алвеоло-капилярна дифузия е засегнат при повечето пациенти, понякога придружен от нормална спирометрия (започващи интерстициални лезии или предимно белодробни съдови увреждания).
9. 6-минутен тест за ходене: оценка на изминатото разстояние (може да бъде намалено поради увреждане на белите дробове или периферните мускули) и намален SaO2, промени в кръвното налягане, сърдечната честота и резултатите от симптомите.
10. ЕКГ и сърдечен ултразвук: Те могат да бъдат нормални или да показват неспецифични промени; в съгласие с кардиолога се искат допълнителни изследвания (пример: сърдечен ЯМР).
11. Очен преглед: Той може да открие промени дори при пациенти без очни симптоми.
12. Лабораторни изследвания: Обикновено неспецифични аспекти, за да се търсят признаци на чернодробно, бъбречно функционално увреждане на фосфо-калциевия метаболизъм (поради повишена чревна абсорбция на калций от витамин D, активиран от грануломни клетки) чрез обичайни кръвни и обобщени изследвания на урината, в допълнение към калция и екскреция на калций. Понякога се изискват и тестове за диференциална диагноза, в зависимост от клиничното представяне.
Серумната ангиотензин конвертаза (ACS) може да има повишени стойности, секретирайки се от саркоидотични грануломни клетки. Той няма определена диагностична стойност, серумното му ниво се влияе от генетични фактори (здрави хора с високи стойности, други болни с ниски или нормални стойности) или лекарства (лечение с инхибитори на конверсионния ензим).
Други биохимични маркери, които могат да бъдат полезни при оценката на прогнозата и проследяването на прогресията на саркоидозата, са: IL2 разтворим рецептор, неоптерин и YKL-40.
Положителна диагноза на саркоидоза
Изисква откриване грануломатозно възпаление в поне една тъкан или орган, при наличие на клинична картина, съвместима със саркоидоза, след изключване на други възможни причини, обясняващи симптомите и наличието на грануломи в биопсираната тъкан. Следователно става въпрос за диагноза на изключване, наличието на саркоидни грануломи в тъкан, която не е патогномонична за саркоидоза, при липса на други елементи, предполагащи диагнозата.
Биопсията трябва да се извърши от най-достъпната лезия: кожни лезии (не от еритема нодозум, която не съдържа грануломи), периферна лимфаденопатия или чрез по-инвазивни маневри, като медиастинална аденопатия чрез медиастиноскопия или трансбронхиална ганглионална биопсия чрез EBUS, белодробна биопсия, торакоскопски или отворен гръден кош. Сърдечната биопсия е трудна за извършване, като грануломатозните лезии на миокарда са фрагментарни.
Типичният външен вид за саркоидоза се дава от наличието на добре оформени грануломи без казеозна некроза; необходими са различни цветове и култури, за да се изключат други патологии, които могат да бъдат придружени от грануломатозно възпаление.
Единствената форма на саркоидоза, при която диагнозата се приема без биопсия, е Синдром на Löfgren.
Положителната диагноза е последвана от оценка на степента на заболяването в белите дробове и извън белодробната и тежестта на заболяването, въз основа на симптомите и резултатите от изследванията, като целта е да се реши да се изчака ремисия без лечение или да се започне дългосрочно имуносупресивно лечение.
Активността на заболяването сама по себе си не е признак на тежест и не изисква непременно лечение: една от най-активните форми на саркоидоза, синдром на Löfgren, много шумна клинично, с признаци на интензивно възпаление, има най-добрата прогноза, със спонтанна ремисия. В други случаи вече не откриваме ясни признаци на активност на заболяването, т.е. без алвеолит и повишено съотношение CD4/CD8 в LBA,
при пациенти с функционален или жизненоважен риск, вероятно поради екстрапулмонално увреждане.
"Дейност" си струва да се оцени особено при пациенти с напреднали, необратими фиброзни промени, при които кортикостероидната терапия или нейните алтернативи нямат полза.
Диференциална диагноза
Диференциалната диагноза е трудна и трудоемка, като се вземат предвид симптомите, рентгенологичните промени или наличието на грануломи в тъканите: лимфоми; белодробна неоплазма; туберкулоза; гъбични и паразитни инфекции; свръхчувствителен пневмонит, пост-лекарствена и друга дифузна интерстициална пневмония; системен васкулит; саркоидоподобни тъканни реакции в близост до неопластична тъкан (лимфом, черен дроб, бял дроб, генитална неоплазма) или грануломи на чуждо тяло; диференциална диагноза или връзка със сърдечно-съдови, неврологични, ревматологични заболявания, в зависимост от екстрапулмонални разстройства.
Лечение на саркоидоза
Предвид високия потенциал за спонтанна ремисия, проследяването без лечение е желателно при повечето пациенти.
Лечението може да бъде само симптоматично, например нестероидни противовъзпалителни лекарства при синдром на Löfgren, дори повтарящо се, или локално кортикостероидно лечение на екстрапулмонални нарушения (очни, кожни).
Инхалационните кортикостероиди са запазени за ендобронхиални увреждания с постоянна кашлица или астма.
Имуносупресивното лечение обикновено е необходимо само в избрани случаи: значително увреждане, функционален или жизненоважен риск (белодробен, сърдечен, неврологичен, очен с риск от слепота, тежка хиперкалциемия, лупус пернио, бъбречна, чернодробна или далачна саркоидоза с функционално въздействие) - налице при началото или в случай на влошаване по време на периода на проследяване без лечение.
Пероралните кортикостероиди продължават да имат най-доброто съотношение полза/риск. Ползата е очевидна в краткосрочен план (клинична, радиологична, понякога функционална), но в дългосрочен план не е ясна. Няма доказателства за предотвратяване на хронифициране или рецидив.
Кортикостероидите трябва да бъдат дългосрочни, започвайки със средни дози (обикновено 30 mg/ден преднизон или еквивалентни), поддържани в продължение на 4-8 седмици в единична доза сутрин след закуска. След това дозата постепенно се намалява, като се намалява наполовина за 4-6 месеца (възможно с лечение в други дни), а най-ниската доза, която контролира симптомите, се поддържа поне 12 месеца след започване на лечението. В някои случаи лечението не може да бъде спряно, като се поддържат ниски дози постоянно, вероятно след няколко рецидива или в случай на хронични симптоми.
Неблагоприятните ефекти трябва да бъдат внимателно наблюдавани, като се обръща внимание на защитата на костната резорбция (добавките с калций са забранени при наличие на хиперкалциемия/хиперкалциурия).
Алтернативно или кортикостероидно лекарство има по-ниска ефективност и значителни неблагоприятни ефекти без голям брой проучвания на пациенти.
Най-широко използваната алтернатива е метотрексат, особено при хронична саркоидоза или персистиращо кожно заболяване. Доза от 10-15 mg перорално веднъж седмично в продължение на поне 6 месеца, ако няма бъбречно или чернодробно увреждане или би/панцитопения, с внимателно лабораторно проследяване.
В допълнение към общото лечение се изискват специфични терапевтични или превантивни жестове за всяко екстрапулмонално увреждане, например антиаритмици, инсталиране на дефибрилатор или лечение на сърдечна недостатъчност или в случай на хиперкалциемия: хидратация, избягване на излагане на слънце, добавяне на хидроксихлорохин към лечението.
При наличие на белодробни фиброзни промени с клиничен и функционален резонанс, струва си да се опита лечението като цяло, с неговото прекратяване, ако няма очевидна клинична полза. Понякога промените са необратими, без да се реагира на лечението, което само добавя странични ефекти към състоянието на пациента. Тези пациенти се нуждаят само от поддържащо лечение, профилактика и лечение на усложнения, продължителна кислородна терапия и поддържане на фитнес чрез белодробна рехабилитация.
Белодробната трансплантация може да бъде показана при тежка саркоидоза с необратима фиброза, която бързо прогресира въпреки лечението. Има висок риск от рецидив на грануломи в трансплантираната тъкан, без да се увеличава степента на отхвърляне.
Еволюция и прогноза
Пациентите със саркоидоза могат да имат няколко начина на еволюция:
- спонтанна ремисия в повече от половината от случаите на саркоидоза в месеците след поставяне на диагнозата (до 2-5 години);
- влачене на еволюция в някои случаи, прогресираща до органна недостатъчност, понякога въпреки правилно проведено лечение;
- вълнообразна еволюция, с рецидиви на болестта след периоди на стабилност; рецидивите обикновено имат същите клинични характеристики като началото.
Острото начало обикновено се свързва с благоприятна еволюция, докато коварното с еволюция към хронифициране.
Фактори на благоприятна прогноза при саркоидоза: поява на синдрома на Löfgren, рентгенологичен тип I.
Фактори на неблагоприятна прогноза при саркоидоза: черна раса, значително дихателно увреждане в началото, радиологичен тип III, лупус пернио, хроничен увеит, хронична хиперкалциемия, нефрокалциноза, неврологично или сърдечно увреждане, повишен разтворим титър на IL2 рецептор.
Наблюдение на пациента със саркоидоза
На всеки 3 месеца през първата година след поставяне на диагнозата или по време на имуносупресивно лечение, понякога по-често в зависимост от развитието и използваното лекарство. След ремисия мониторингът може да се извършва на 6 месеца или една година, в зависимост от развитието.
Решението за лечение или насочване на лечението трябва да вземе предвид всички елементи на проследяване - клинични аспекти, рентгенография на гръдния кош, спирометрия, DLCO, SaO2, тест за 6-минутна разходка, обичайни тестове плюс калций, ЕКГ, вероятно ACS, ако е имал високи стойности диагноза, в допълнение към изследванията, необходими за евентуални екстрапулмонални увреждания.
Компютърната томография може да се повтаря на всеки няколко месеца, за да се потвърди еволюцията на лезиите, но повторението на бронхоскопия, свързано или не с бронхо-алвеоларен лаваж, няма индикации, ако няма съмнения относно диагноза или нови прояви.
заключения
Болест с много висока клинична и еволюционна вариабилност, саркоидозата включва много трудности при диагностицирането, установяването на терапевтичната нужда, диференцирането на причините за хроничните симптоми, сътрудничеството на пациентите за наблюдение и евентуално дългосрочно лечение. Еволюцията е трудна за предвиждане, но ремисия е възможна в повече от половината от случаите.