Rote-Hand-Brief за хидрохлоротиазид и предписване на антихипертензивни лекарства

Предупредително писмо "Уважаеми докторе" (Rote-Hand-Brief) за хидрохлоротиазид и неговото въздействие върху антихипертензивното предписание

Махфуд, Феликс; Енерс, Салка; Кийбъл, Марита; Вернинг, Йохана; Лауфс, Улрих; Миленаар, Доминик; Бхм, Майкъл; Кинтшер, Улрих; Шулц, Мартин

антихипертензивни

Хидрохлоротиазид (HCT) е едно от най-често предписваните лекарства в Германия. През 2017 г. в тази страна са предписани 22,0 милиона опаковки HCT; 95%, свързани с размера на опаковката N3. През октомври 2018 г. Европейската агенция по лекарствата (EMA) и Федералният институт по лекарствата и медицинските изделия (BfArM) изразиха опасения за безопасността на лекарствата, съдържащи HCT, в писмо с препоръки. Те са свързани с дозозависим повишен риск от дермални базални клетки и плоскоклетъчен карцином (1). Целта на настоящата работа беше да се изследва поведението на предписаните антихипертензивни вещества, особено НСТ и тиазид-подобни диуретици (TC диуретици) на този фон.

Анализите се основават на данни от Германския институт за медицински изследвания e. V. (DAPI). DAPI получава анонимни данни за фактуриране от публичните аптеки за отпусканите лекарства, предписани от задължителното здравно осигуряване. Базата данни DAPI включва данни за фактури от представителна извадка от над 80% от публичните аптеки, разпространени във всички региони на Германия. Тази проба беше екстраполирана до 100%. При анализа на данните бяха взети предвид продажбите на всички антихипертензивни средства от януари 2017 г. до декември 2019 г. (анатомо-терапевтично-химическа система за класификация [ATC]: антихипертензивни средства [C02], диуретици [C03], бета-блокери [C07], блокери на калциевите канали [C08] и АСЕ инхибитори/Сартанци [C09]). За да се вземат под внимание диуретиците на TC, бяха включени всички моно- и комбинирани препарати. За да се определят количествено разликите в процеса на продажби, бяха изчислени разликите в средните месечни продажби преди и след октомври 2018 г. 95% доверителните интервали са определени с помощта на бутриране с 1000 повторения (R версия 4.0.0).

Продажбите на HCT остават на постоянно ниво от средно 1,78 милиона опаковки на месец през първите три тримесечия на 2018 г. (таблица). След публикуването на Rote-Hand-Brief през октомври 2018 г. продажбите на всички TC диуретици (включително HCT) непрекъснато намаляват. HCT представляваше голяма част от продажбите на всички TC диуретици (93,5% преди и 87,3% след октомври 2018 г.). От петте TZ диуретици, алтернативни на HCT, ксипамид, индапамид и хлорталидон са най-силните продажби преди октомври 2018 г., с почти постоянни месечни продажби от януари до септември 2018 г. (таблица). След октомври 2018 г. продажбите на тези активни съставки се увеличиха значително. В сравнение на средните месечни продажби преди и след октомври 2018 г. са регистрирани увеличения за всички класове антихипертензивни лекарства (таблица). През втората половина на 2019 г. месечните продажби на TC диуретици са намалели с 347 200 опаковки, докато продажбите на всички останали класове лекарства са нараснали с общо 766 200 опаковки. Повечето от тях бяха АСЕ инхибитори/сартани и блокери на калциевите канали. Продадени са общо 418 900 пакета.

Твърди се, че потенциалните канцерогенни ефекти на HCT се дължат на фотосенсибилизиращия ефект на сулфонамидната структура, който се среща и в TZ диуретиците и контурните диуретици фуроземид и пиретанид (2). В своето становище от 20 декември 2018 г. Комисията по лекарствата на Германската медицинска асоциация препоръчва всички пациенти, лекувани с НСТ, да не променят терапията си, а индикацията и рискът да се проверяват индивидуално (3, 4, 5). Препоръчва се също да се премине към други ТК диуретици (като хлорталидон и индапамид), ако е необходимо. Публикувани са три проучвания (2), които изследват връзката между индапамид и риска от рак на кожата. Две от тези проучвания установяват повишен риск от злокачествен меланом, докато нито едно от проучванията не открива повишен риск от немеланомен рак на кожата.

Въпреки тези неизмерими, поведението на предписване в Германия може да се е променило с публикуването на споменатите проучвания и Rote-Hand-Brief през октомври 2018 г. Продажбите на всички диуретици на ТК като цяло са намалели значително. Увеличението на продажбите на алтернативни диуретици (индапамид, хлорталидон и други) е само около 22% от намаляването на HCT опаковките. Тесните места за доставка (например Hygroton, Indapamid PUREN) усложняват предписването на тези лекарства. През първата половина на 2019 г. приблизително 840 000 по-малко пациенти биха могли да получат TZ диуретик, отколкото преди октомври 2018 г. Предположението, на което се изчислява броят на пациентите, че 1 пациент получава 1 пакет (N3) на тримесечие, е разбираемо, но отчасти поради възможните Разделянето на таблетки представлява приблизителна оценка.Дори увеличаването на продажбите на бримкови диуретици с около 48 000 опаковки на месец не може да компенсира спада на диуретиците TC с около 280 000 опаковки. Следователно може да се приеме, че при релевантен брой (около 700 000 пациенти) от пациенти, лекувани преди това с НСТ, диуретичният компонент на режима на антихипертензивна терапия вече не е приложим.

Броят на предписанията за антихипертензивни средства непрекъснато се увеличава от години. Следователно не е изненадващо, че спадът в предписанията на диуретици за ТС е превишен от увеличаването на продажбите на другите класове активни съставки. Математически обаче общото увеличение на всички антихипертензивни вещества би могло да компенсира спада в продажбите на регламентите за ТС. Рязкото намаляване на продажбите на HCT и на всички диуретици като цяло предполага, че много пациенти са прекратили приема на HCT и че не е предписан алтернативен диуретик. Не е възможно да се определи коя антихипертензивна терапия е предписана вместо това във всеки отделен случай, тъй като няма налични псевдонимизирани данни за пациентите и поради това профилите на лекарствата на отделните пациенти не могат да бъдат проследени с течение на времето. Остава да се види дали това ще доведе до повишена честота на усложнения, свързани с хипертония или сърдечна недостатъчност.

Феликс Махфуд, Марита Кийбъл, Салка Енерс, Йохана Вернинг, Улрих Лауфс, Доминик Миленар, Майкъл Бем, Улрих Кинтшер, Мартин Шулц

Клиника по вътрешни болести III, кардиология, ангиология и вътрешна интензивна медицина, Университетска болница Саар, Университет Саар, Хомбург/Саар (Mahfoud, Millenaar, Bсhm), [email protected]; Германски институт за тестване на наркотици e. В. (DAPI), Берлин (Kieble, Enners, Werning, Schulz); Клиника и поликлиника по кардиология, Университетска клиника Лайпциг (Laufs); Институт по фармакология, Център за сърдечно-съдови изследвания, Charitе - Университетска медицина в Берлин (Kintscher); Комисия по лекарствата на германските фармацевти (AMK), Берлин (Schulz); Институт по фармация, Свободен университет в Берлин (Шулц)

Конфликт на интереси
Феликс Махфуд е получил подкрепа за научни изследвания и лекции от Medtronic, Recor, Berlin Chemie и Boehringer Ingelheim. Майкъл Бхм е получавал консултантски такси от Abott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Servier, Medtronic, Vifor, Novartis и Bristol Myers Squibb. Улрих Кинтшер е получил подкрепа за научни изследвания и/или такси за лекции от Bayer, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Novartis, Sanofi и Servier. Улрих Лауфс получава такси за лекции от Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis и Servier. Мартин Шулц е получавал лекционни такси от Novartis и Sanofi. Останалите автори декларират, че нямат конфликт на интереси.

Дати на ръкописи
представено: 12 март 2020 г., преработена версия приета: 9 юни 2020 г.

Как да цитирам
Mahfoud F, Kieble M, Enners S, Werning J, Laufs U, Millenaar D,
Bцhm M, Kintscher U, Schulz M: Предупредително писмо "Уважаеми докторе" (писмо с червена ръка)
върху хидрохлоротиазид и неговото въздействие върху антихипертензивното предписание.

Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 687-8.
DOI: 10.3238/arztebl.2020.0687