Ръководство за метаболитна дислипидемия
Качествена промяна ли е дислипидемията? или количествено? на липидния метаболизъм, неговите характеристики? чрез увеличаване или намаляване на серумните нива на общия холестерол, нездравословен LDL-холестерол, HDL-холестерол или триглицериди.
Дислипидемията е важен сърдечно-съдов рисков фактор, така че е важно да се борим ефективно с нея.
Липопротеините са съединения с липидна и протеинова структура, които носят мазнини в кръвта. Те имат сферична структура, като сърцевината се състои от естери на холестерол и триглицериди, а външната обвивка се състои от амфифилни фосфолипиди, свободен холестерол и протеини.
Ензимите, участващи в синтеза и катаболизма на липопротеините, са:
> липопротеин-липаза: хидролизира триглицеридите, съдържащи се в липопротеините
> чернодробна триглицеридна липаза (HTGL)
> лецитин-холестерол ацилтрансфераза (LCAT): естерифицира свободния холестерол
> протеин за пренос на холестерол-естер (CETP).
От гледна точка на плътността, чрез ултрацентрифугиране са получени 4 липопротеинови фракции:
> хиломикрони
> липопротеини с много ниска плътност (VLDL)
> липопротеини с ниска плътност (LDL)
> липопротеини с висока плътност (HDL)
В зависимост от съдържанието на протеин, 4 фракции се разделят чрез електрофореза:
> хиломикрони, които остават на стартовата линия
> преди β-липопротеини (съответстващи на VLDL)
> β-липопротеини (съответстващи на LDL)
> съответстващи α-липопротеини HDL)
Хиломикроните са големи липопротеини, богати на триглицериди, образувани в червата след хранене с високо съдържание на мазнини (те изчезват от плазмата 6-7 часа след поглъщане на храна, така че при сутрешното събиране на кръвни тестове хиломикроните отсъстват). Хиломикронните аполипопротеини са апоВ-48, апо С и апо Е. Частично разградените хиломикрони (останали хиломикрони) имат атерогенен потенциал.
LDL-холестеролът (LDL-C) представлява 60-70% от общия серумен холестерол. Съдържа един липопротеин (апо В100) и е силно атерогенен (нарича се „лош холестерол“). LDL се състои от 75-80% липиди (35-40% естерифициран холестерол, 5-10% свободен холестерол, 20-25% фосфолипиди, 8-10% триглицериди) и останалите протеини.
HDL-холестеролът (HDL-C) представлява 20-30% от общия серумен холестерол и съдържа няколко аполипопротеини, най-важните от които са апо А1 и апо А2. Процент от 50-55% от състава на HDL е представен от липиди (20-30% фосфолипиди, 15-20% холестерол, 3-5% триглицериди). Колкото по-висока е концентрацията на HDL, толкова по-нисък е сърдечно-съдовият риск (нарича се "добър холестерол"). Нивата на HDL са по-високи при фертилни жени, отколкото при жени в постменопауза или мъже, тъй като синтезът на този липопротеин е под влиянието на естрогенните хормони.
VLDL-холестеролът (VLDL-C) се синтезира в черния дроб и е предшественик на LDL-C. Той е богат на триглицериди и липопротеини apo B-100, apo C (1, 2, 3) и apo E. В случай на високо съдържание на въглехидрати, излишъкът се превръща в мастни киселини и след това в триглицериди, които ще бъдат изнесени под форма на VLDL.
IDL е частично деградирала форма на VLDL (която е загубила триглицериди) и от която се синтезира LDL.
Ролята на аполипротеините в структурата и функционирането на липопротеините
Протеиновият компонент е специфичен за всяка категория липопротеини, представен от аполипопротеини А1, А2, А4, В48, В100, С1, С2, С3, D и Е. Те определят зоната, в която холестеролът ще бъде транспортиран и извлечен.
По този начин, присъствието на апо В100 и апо Е в IDL и LDL позволява тези частици да бъдат уловени от черния дроб чрез HDL и LRP (LDL рецептор-свързан протеин) рецептори, за разлика от VLDL частиците, чийто апо C компонент предотвратява улавянето им. Хиломикроните не могат да се свържат с LRP и HDL рецепторите, защото съдържат вариант В48 на апо100 протеин В100 (той има 48% от структурата си и липсва точно аминокиселинната последователност между позиции 3200 и 3600 на полипептидната верига, която е отговорна за свързването на рецептори). HDL съдържа аполипопротеини тип А (А1, А2, А4), които имат важна роля за поддържане структурата на липопротеиновите частици, но също така и ензимна функция (особено апо А1, но също и апо А4, стимулира LCAT). Чрез апо А, който активира LCAT ензима, HDL частиците могат да извлекат холестерол от съдовите стени, като имат силен антиатерогенен ефект.
Аполипопротеините С (които влизат в структурата на VLDL и хиломикроните) инхибират фиксирането на тези частици в черния дроб и също имат ензимна роля (апо С2 стимулира липопротеиновата липаза, а апо С3 я инхибира).
Екзогенна липидна верига
Ендогенна липидна верига
Излишните чернодробни липиди се екскретират като VLDL-C, който съдържа апо В-100 и фосфолипиди. Веднъж в плазмата, VLDL ще обхваща апоС и апоЕ. АпоС свързването инхибира свързването с LDL и LRP рецепторите, въпреки че частиците имат апо В100 и апо Е. В същото време апо С2 ще стимулира действието на липопротеинова липаза, с хидролиза на VLDL до IDL-C. IDL вече не съдържа апоС, така че може да бъде погълнат от чернодробните клетки или метаболизиран под действието на чернодробна триглицеридна липаза до LDL-C. LDL ще приема холестерол и триглицериди от черния дроб и ще ги транспортира до тъканите.
Чрез апо В100 както IDL, така и LDL могат да бъдат уловени от черния дроб, но излишъкът се съхранява в стените на кръвоносните съдове, инициирайки процеса на атеросклероза.
Обратна верига на холестерола
HDL се синтезира в плазмата под формата на частици, съдържащи фосфолипиди и апоА (HDL "ражда"). В съдовия ендотел HDL улавя свободния холестерол и го включва в своята молекула. HDL узряването се осъществява под действието на LCAT, стимулирано от апо А1 и апо А4. Естерифицираният под действието на LCAT холестерол навлиза в HDL ядрото и ще бъде транспортиран до черния дроб. Чрез апоЕ, взет от плазмата, HDL ще бъде заловен в черния дроб, където ще освободи холестерол за използване в различни метаболитни процеси. Количеството на естерифициран холестерол, вграден в HDL, е доста малко, като по-голямата част от него се превръща в LDL, VLDL и хиломикрони.
Когато концентрацията на VLDL или хиломикрони е ниска, по-голямата част от плазмените C аполипопротеини са в HDL компонента. Когато плазмените нива на триглицеридите се повишат значително, хиломикроните поемат апо С2 от HDL.
HDL има важна защитна роля срещу атерогенезата чрез извличане на холестеролни частици от съдовите стени. Всъщност сърдечно-съдовият риск варира обратно в зависимост от количеството HDL-C в плазмата.
НАРУШЕНИЯ НА ЛИПИДНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ
В допълнение към различните качествени или количествени промени в плазмените липопротеини, важна роля в поддържането на липидната хомеостаза играе черният дроб, който се намесва чрез регулиране на ново синтеза на холестерол и триглицериди, чрез способността да извлича липопротеини, съдържащи апо В100 или апоЕ (особено хиломикрони). и LDL, които могат да съхраняват холестерол в кръвоносните съдове) и чрез регулиране на плътността на липопротеиновите рецептори.
По този начин нарушенията на липидния метаболизъм могат да се класифицират на:
1. нарушения на транспорта на екзогенни липиди:
> нарушение на секрецията на хиломикрон: хипобеталипопротеинемия, абеталипопротеинемия.
> увреждане на преработката на хиломикрон: дефицит на липопротеин липаза, дефицит на апо С2.
> увреждане на остатъчния хиломикрон клирънс: хиперлипопротеинемия тип III.
2. ендогенни нарушения на липидния транспорт
> нарушена секреция на VLDL: хипобеталипопротеинемия, беталипопротеинемия.
> увреждане на обработката на VLDL: дефицит на липопротеин липаза, дефицит на апо С2.
> увреждане на IDL клирънс: хиперлипопротеинемия тип III, фамилна хиперхолестеролемия.
> повлияват обработката на IDL: HTGL дефицит
> увреждане на LDL клирънс: фамилен дефицит на апо В100, фамилна хиперхолестеролемия
3. Нарушения на обратната верига на холестерола
> нарушение на синтеза на HDL: дефицит на вода А1
> нарушен метаболизъм на HDL: apo A1 Milano
> увреждане на обработката на хиломикрон и VLDL: дефицит на липопротеин липаза, дефицит на апо С2.
> увреждане на естерификацията на холестерола: дефицит на LCAT, HTGL, CETP
> Нарушение на катаболизма на холестерола: болест на Танжер
Дислипидемията се определя като всяка патологична вариация на плазмените липиди или съотношението на липидните фракции.
Хиполипемии могат да възникнат в резултат на нисък синтез на липопротеини, прекомерен катаболизъм или абсорбционен дефект. Физиологична хиполипемия се появява при новородени през първата седмица след раждането (по-късно нивата на липемия се нормализират). Патологичните хиполипемии могат да бъдат първични (има фамилен генетичен дефицит в процеса на синтез на липопротеини) или могат да възникнат вторично вследствие на недостиг на недохранване, тежка анемия, хипертиреоидизъм (поради повишен катаболизъм на холестерола и бета-липопротеините), напреднала чернодробна цироза, чревни заболявания придружен от стеаторея).
Основните патологични хиполипемии са:
> семеен дефицит на HDL (болест на Танжер): характеризира се с промяна в концентрацията на апоА, което води до дефицит на HDL. По този начин естерифицираният холестерол се натрупва в ретикулоендотелната система (далак, лимфни възли и лимфоидна тъкан, лимфен кръг на Waldayer - особено в сливиците, които им придават вид на пчелна пита).
> абеталипопротеинемия: има дефицит на апоВ, което води до липсата на постпрандиално образуване на хиломикрони и VLDL. Погълнатите липиди не могат да се абсорбират, така че възникват стеаторея, хипо- или авитаминоза А и офталмологични нарушения. Предаването е автозомно-рецесивно. Молекулярният механизъм е представен от мутация на гена, кодиращ микрозомалния трансферен протеин (отговорен за трансфера на липиди в зараждащи се хиломикрони и съответно в LDL-C, в червата и черния дроб). Холестеролът и триглицеридите са много ниски, а LDL-C, VLDL-C и хиломикроните са неоткриваеми.
> хипобеталипопротеинемия: същата клинична и параклинична картина като абеталипопротеинемията. Предаването е автозомно кодоминантно.
> Дефицит на LCAT: е генетично заболяване с автозомно-рецесивно предаване, което се характеризира с отсъствието на ензима LCAT. Последицата от абсолютния дефицит на LCAT е отлагането на свободен холестерол в тъканите и съдовете с ранното начало на атеросклероза, корейска непрозрачност (геронтоксон) и бъбречно увреждане. Диагнозата се поставя чрез измерване на активността на ензима в плазмата.
Хиперлипемиите възникват в контекста на дисбаланс между процеса на синтез на липопротеини и процеса на тяхното разграждане. Те могат да бъдат първични (генетичен, семеен дефицит) или вторични: при диабет, хронична бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром, хипотиреоидизъм (чрез забавяне на метаболизма), подагра, камъни в жлъчката, естрогенно лечение (заместващо лечение след менопауза или естрогенни контрацептиви), акромегалия, Болест на Адисън, бременност, интоксикация с витамин D, алкохолизъм (свободните TG и C се увеличават поради инхибиторното действие на алкохола върху липопротеиновата липазна активност и окисляването на мастните киселини).
Честа форма на хиперлипемия е смесената фамилна дислипидемия, която се среща при приблизително 1: 200 души и се характеризира с умерено повишаване на нивата на триглицеридите и холестерола и намаляване на HDL-C. Клиничното начало е почти изключително в зряла възраст. Предаването е автозомно доминиращо.
Първичната хиперлипемия възниква поради дефекти в гените, които кодират синтеза, транспорта и функцията на липопротеините. Класификацията на Friedrickson включва 5 типа първични хиперлипопротеинемии, тип II с 2 подтипа (IIa и IIb):
Хиперлипопротеинемия тип I (хиперхиломикронемия) е рядко нарушение на липидния метаболизъм, характеризиращо се с повишени нива на триглицериди и хиломикрони. Причината е генетичен дефицит на LPL или апоС2, с автозомно-рецесивно предаване. Честотата е 1: 1 000 000. Болестта започва клинично през първите месеци от живота и се проявява с хепатоспленомегалия, хиперлипемия на ретината, еруптивни ксантоми, епизоди на остър панкреатит със силна коремна болка.
Хиперлипопротеинемия тип II (хипербеталипопротеинемия) може да бъде чиста (подтип IIa - при която се увеличава само холестеролът) или смесена (подтип IIb - при която триглицеридите и VLDL също се увеличават). Това е многофакторно условие. Характеризира се с ранна исхемична болест на сърцето, ксантоми, дъговидна дъга или ксантелазми на клепачите. Молекулярният механизъм, участващ в патогенезата на това състояние, е дефект на LDL рецептор или дефект на apoB100. Честотата е 1: 500-1: 1000. Подтип IIa може да възникне и в резултат на мутация в гена, кодиращ протеина, отговорен за LDL-C ендоцитозата (автозомно-рецесивно предаване). Подтип IIb се среща често в медицинската практика.
Тип III хиперлипопротеинемия (фамилна дисбеталипопротеинемия) се характеризира със специфична липидограма, която включва широка β-лента, която също покрива пред-β лентата, поради образуването на анормален липопротеин със сходни LDL и VLDL свойства. Предаването е автозомно-рецесивно. Холестеролът и триглицеридите са много по-високи. За диагностициране се изисква липопротеиново ултрацентрифугиране или апоЕ фенотипизиране. Болестта се нарича още болест на жълтата палма (палмово-дигитална ксантоматоза).
Хиперлипопротеинемия тип IV (хипертриглицеридемия) е повишаване на концентрацията на триглицериди и VLDL. В допълнение към фамилната форма (която има автозомно доминантно предаване, честота 1: 500), има и ненаследствена форма, вторична за алкохолизма, гликогенозата или атеросклерозата. Началото настъпва около 20-годишна възраст, с ранни атеросклеротични стигми и често се свързва с диабет и затлъстяване.
Хиперлипопротеинемия тип V (ендогенна и екзогенна хипертриглицеридемия, хиперхиломикронемия, хиперпребеталипопротеинемия) се характеризира с повишени хиломикрони и триглицериди (серумът на гладно има млечен вид). Пациентите стават симптоматични в зряла възраст, когато проявяват атеросклеротични прояви, хепатоспленомегалия, панкреатит, коремна болка.
ОЦЕНКА НА НАРУШЕНИЯТА НА ЛИПИДНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ
> подробна история: с акцент върху условията на живот и труд - стресори, токсична среда, консумация на алкохол, тютюнопушене
> хранително проучване: изчисляване на дневния прием на въглехидрати, липиди и протеини, качество на храната.
> идентифициране на други състояния, предразполагащи към промяната на липидния профил: диабет, чревни заболявания.
> обективно изследване: с акцент върху елементите, предполагащи метаболитни нарушения - ИТМ, коремна обиколка, измерване на дебелината на кожните гънки (с помощта на кутикула), наличие на роговична дъга, ксантоми или ксантелазми.
> общи липиди, общ холестерол, LDL-C, HDL-C, HDL фракции.
> общо триглицериди, липопротеин а и аполипопротеини