Рибоциклиб - приложение, ефект, жълт списък на страничните ефекти

Рибоциклиб е антитуморен, антипролиферативен киназен инхибитор, който в комбинация с инхибитор на ароматазата се използва за първа линия на лечение на жени в постменопауза с локално напреднал или метастатичен, позитивен за хормонален рецептор (HR), човешки епидермален растежен фактор рецептор-2 (HER2) -негативен рак на гърдата прилага се ендокринна терапия. Активната съставка принадлежи към фармакотерапевтичната група на селективни циклин-зависими киназни инхибитори, CDK инхибитори (ATC L01XE42).

ефект

приложение

Активната съставка се използва при следните показания:

  • Локално напреднал или метастатичен хормон рецептор (HR) -положителен, човешки епидермален растежен фактор рецептор-2 (HER2) -негативен рак на гърдата при жени в постменопауза.

фармакология

Фармакодинамика (ефект)

Механизмът на действие на рибоциклиб се основава на селективното инхибиране на циклин-зависимите кинази (CDK) 4 и 6. Киназите 4 и 6 се активират чрез свързване с D-циклини и участват в сигналните пътища, които водят до прогресия на клетъчния цикъл и клетъчна пролиферация. Комплексът циклин-D-CDK4/6 регулира прогресията на клетъчния цикъл чрез фосфорилиране на ретинобластомния протеин (туморен супресорен ген от семейството на джобните протеини).

Рибоциклиб намалява фосфорилирането на ретинобластомния протеин in vitro. В резултат на това клетъчният цикъл спря във фаза G1. В същото време разпространението в клетъчните линии на рака на гърдата намаля. In vivo лечението с рибоциклиб като монотерапия води до туморни регресии, които корелират с инхибирането на фосфорилирането на pRb.

При in vivo проучвания са използвани естроген-позитивни ксенографтни модели на рак на гърдата, получени от пациенти. Комбинациите от рибоциклиб и антиестрогени (като летрозол) предизвикват превъзходно инхибиране на туморния растеж в сравнение със съответните моно-вещества. Освен това се наблюдава трайна регресия на тумора и забавяне на по-нататъшния растеж след спиране на приложението.

Когато се изследва на селекция от клетъчни линии на рак на гърдата с известен ER статус, рибоциклиб е показан по-ефективен в ER-положителните клетъчни линии на рак на гърдата, отколкото в ER-отрицателните клетъчни линии.

Фармакокинетика

Проведени са фармакокинетични проучвания с рибоциклиб при пациенти с напреднал рак след дневни перорални дози от 50 до 1200 mg. Здравите доброволци са получавали единични орални дози от 400 до 600 mg или многократни дневни дози от 400 mg в продължение на 8 дни.

Активната съставка се абсорбира добре след перорално приложение. Времето за достигане на пикови нива на рибоциклиб след прилагане на дозата обикновено е между 1 и 4 часа. Инхибиторът на киназата показва леко непропорционално увеличаване на експозицията (Cmax и AUC) в изследвания дозов диапазон. След многократно дозиране веднъж дневно, стабилно състояние се достига след средно 8 дни. Средната геометрична стойност на съотношението на натрупване на рибоциклиб е 2,51 (диапазон 0,97-6,40).

Абсолютната бионаличност на рибоциклиб все още не е известна.

Странични ефекти

Много чести нежелани реакции:

  • Неутропения, левкопения, анемия, лимфопения
  • болезнено и често уриниране (признаци на инфекция на пикочните пътища)
  • намален апетит
  • Диспнея, затруднено дишане
  • Болка в гърба
  • Гадене, повръщане
  • Диария, запек
  • Стоматит
  • Болка в корема
  • Алопеция
  • кожен обрив
  • Пруритус
  • Умора
  • Астения
  • Пирексия
  • Цефалгия
  • периферен оток
  • Трудно заспиване
  • анормални резултати от теста за чернодробна функция.

  • Тромбоцитопения, фебрилна неутропения
  • воднисти очи, сухи очи
  • Хипокалциемия, хипокалиемия, хипофосфатемия
  • Епистаксис
  • Дисгеузия
  • диспепсия
  • повишени нива на креатинин в кръвта
  • Хепатотоксичност
  • Отслабване
  • Еритема
  • синкоп
  • удължено QT време на електрокардиограмата.

Взаимодействия

Рибоциклиб се метаболизира главно чрез изоензима CYP3A4. Следователно лекарствата, които влияят на ензимната активност на CYP3A4, могат да променят фармакокинетичния профил на рибоциклиб. Те включват умерени и силни инхибитори и индуктори на CYP3A4.

Вещества, които могат да повишат плазмените концентрации на рибоциклиб

Едновременното приложение на силния инхибитор на CYP3A4 ритонавир (100 mg два пъти дневно в продължение на 14 дни) и еднократното приложение на 400 mg рибоциклиб увеличават експозицията на рибоциклиб (AUCinf) при здрави доброволци съответно с 3,21 и 1,7, -Сгъване - в сравнение с еднократна доза от 400 mg рибоциклиб. Cmax и AUClast на LEQ803 (основен метаболит на рибоциклиб, с по-малко от 10% от експозицията на родителите) намаляват съответно с 96% и 98%.

Трябва да се избягва едновременната употреба на рибоциклиб и силни инхибитори на CYP3A4. Това се отнася за следните вещества, наред с други:

Ако тези лекарствени продукти се прилагат едновременно, трябва да се обмисли използването на друго средство с по-нисък потенциал да инхибира CYP3A4. Освен това пациентите трябва да бъдат наблюдавани за странични ефекти, причинени от рибоциклиб. Ако едновременната употреба на рибоциклиб със силен инхибитор на CYP3A4 не може да бъде избегната, дозата на рибоциклиб трябва да се коригира.

Съответните препоръки могат да бъдат намерени в информацията за продукта на Kisqali. Все още няма клинични данни за тези корекции на дозата. В допълнение, препоръчителните корекции на дозата може да не са еднакво оптимални за всички пациенти поради обхвата на индивидуалните колебания. Производителят препоръчва внимателно наблюдение за странични ефекти, причинени от рибоциклиб. В случай на токсичност, свързана с рибоциклиб, дозата трябва да се намали. Алтернативно, лечението трябва да се прекъсне, докато реакцията към токсичност отшуми. След прекратяване на силния инхибитор на CYP3A4, дозата на рибоциклиб трябва да се увеличи обратно до началната доза, както преди началото на приложението на инхибитора на CYP3A4 след период от поне 5 полуживота на инхибитора на CYP3A4 (вижте информацията за продукта за съответния инхибитор на CYP3A4).

Фармакокинетичните симулации, основани на физиологията, предполагат, че при доза от 600 mg рибоциклиб, умерен инхибитор на CYP3A4 (като еритромицин) в стационарно състояние може да повиши Cmax и AUC на рибоциклиб съответно с фактор 1,2 и 1,3. Когато дозата на рибоциклиб се намали до 400 mg веднъж дневно, стационарното повишаване на Cmax и AUC се оценява съответно на 1,4 и 2,1 пъти. При доза от 200 mg веднъж дневно се предполага увеличение от 1,7 и 2,8 пъти. При започване на лечение със слаби или умерени инхибитори на CYP3A4, не е необходимо да се коригира дозата на рибоциклиб. Въпреки това се препоръчва наблюдение на страничните ефекти от рибоциклиб.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не консумират нар или сок от нар и сок от грейпфрут или грейпфрут. Известно е, че те инхибират ензимите на цитохром CYP3A4 и по този начин могат да увеличат експозицията на рибоциклиб.

Вещества, които могат да намалят плазмените нива на рибоциклиб

Когато се приема еднократна доза от 600 mg рибоциклиб едновременно с приложението на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg дневно в продължение на 14 дни), AUCinf и Cmax на рибоциклиб намаляват съответно с 89 и 81% при здрави доброволци в сравнение с единичната доза от 600 mg рибоциклиб. Cmax на LEQ803 се увеличава с коефициент 1,7, а AUCinf намалява с 27 процента. Поради това едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A4 може да доведе до по-ниска експозиция, заедно с намалена ефикасност. Трябва да се избягва едновременното приложение на силни индуктори на CYP3A4 като фенитоин, рифампицин, карбамазепин и жълт кантарион (Hypericum perforatum). Ако е необходима едновременна употреба, трябва да се избере лекарство, което няма или има минимален потенциал да индуцира CYP3A4.

Към днешна дата ефектът на умерените индуктори на CYP3A4 върху експозицията на рибоциклиб не е проучен. Фармакокинетичните симулации, основани на физиологията, предполагат обаче, че умереният индуктор на CYP3A4 като ефавиренц в стационарно състояние може да намали Cmax и AUC на рибоциклиб съответно с 51 и 70 процента. Поради това едновременното приложение на умерени индуктори на CYP3A4 може да бъде свързано с повишен риск от намалена експозиция - а оттам и с намалена ефикасност. Това важи особено за пациенти, лекувани с 400 mg или 200 mg рибоциклиб веднъж дневно.

Вещества, чиито плазмени концентрации могат да се променят от рибоциклиб

Тъй като рибоциклиб е умерен до силен инхибитор на CYP3A4, се препоръчва взаимодействие с активни вещества, които се метаболизират чрез CYP3A4. В резултат на това са вероятни повишени серумни концентрации на едновременно прилаганото лекарство.

Едновременното приложение на метаболизирания с CYP3A4 бензодиазепин мидазолам с многократни дози от 400 mg рибоциклиб увеличава експозицията на мидазолам при здрави доброволци с 280% или 3,80 пъти в сравнение с приложението само на мидазолам. Фармакокинетичните симулации, основани на физиологията, предполагат, че след прилагане на рибоциклиб в клинично значимата доза от 600 mg, AUC на мидазолам ще се увеличи с 5,2 пъти. Ако рибоциклиб се използва едновременно с други лекарствени продукти, препоръките в информацията за продукта за другия лекарствен продукт трябва винаги да се вземат предвид при едновременно приложение на инхибитори на CYP3A4. Препоръчва се особено внимание при едновременно използване на чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс. Може да се наложи да се намали дозата на такъв чувствителен субстрат на CYP3A4. В противен случай рибоциклиб може да увеличи експозицията на тези лекарства. Тези активни съставки включват например:

Трябва да се избягва едновременното приложение на рибоциклиб (в доза от 600 mg) със следните субстрати на CYP3A4:

  • Алфузозин
  • Амиодарон
  • Цизаприд
  • Пимозид
  • Хинидин
  • Кветиапин
  • Силденафил
  • Ерготамин и дихидроерготамин
  • Ловастатин и симвастатин
  • Мидазолам и триазолам.

Едновременната употреба на кофеин (субстрат на CYP1A2) с многократни дози рибоциклиб (400 mg) увеличава експозицията на кофеин при здрави доброволци с 20% (1,20 пъти) в сравнение с кофеина самостоятелно. При клинично значимата доза от 600 mg, симулациите, базирани на PBPK модели, показват само слабо изразен инхибиторен ефект на рибоциклиб върху субстрати на CYP1A2 (по-малко от 2-кратно увеличение на AUC).

Понастоящем не е известно дали рибоциклиб намалява ефективността на системно активните хормонални контрацептиви.

Проучванията in vitro показват, че рибоциклиб в клинично значими дози може да инхибира активността на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Следователно, когато се третират тези транспортьори с чувствителни субстрати, които имат тесен терапевтичен индекс, се посочват специални грижи и мониторинг на токсичността. Тези активни съставки включват например:

Рибоциклиб е силно разтворим при рН 4,5 или по-ниско и в биологично значима среда (при рН 5,0 до 6,5). Все още не са провеждани клинични проучвания за едновременната употреба на рибоциклиб с лекарства, които повишават рН в стомаха. Въпреки това не се наблюдава промяна в абсорбцията на рибоциклиб нито в популационните фармакокинетични анализи, нито в неотделните фармакокинетични анализи.

Данните от клинично изпитване при пациенти с рак на гърдата и от популационен фармакокинетичен анализ показват, че няма взаимодействие между рибоциклиб и летрозол.

Трябва да се избягва едновременната употреба на рибоциклиб и лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала. Те включват например:

  • Амиодарон
  • Дизопирамид
  • Прокаинамид
  • Хинидин
  • Соталол
  • Хлорохин
  • Халофантрин
  • Кларитромицин
  • Халоперидол
  • Метадон
  • Моксифлоксацин
  • Бепридил
  • Пимозид
  • интравенозно ондансетрон.

Противопоказания

Рибоциклиб не трябва да се приема, ако сте свръхчувствителни към активната съставка.

Ако е възможно, рибоциклиб не трябва да се дава със следните лекарства:

  • Лекарства, които удължават QTc интервала (в противен случай са възможни клинично значими удължения на QTcF интервала)
  • силни инхибитори на CYP3A4 (вместо това трябва да се имат предвид лекарства с по-нисък потенциал да инхибират CYP3A4).

Към днешна дата няма проучвания за ефикасността и безопасността на рибоциклиб при пациенти с критично висцерално заболяване.

Бременност/кърмене

Бременността трябва да се изключи преди започване на лечение с рибоциклиб. Проучванията върху животни предполагат, че рибоциклиб може да причини увреждане на плода.

Инструкции за употреба

Съответният план за лечение трябва да бъде изготвен след клинична оценка от лекуващия лекар и след претегляне на индивидуалните ползи и рискове. В случай на тежки или непоносими странични ефекти, приложението трябва да бъде временно прекъснато, дозата намалена или лечението с рибоциклиб да бъде прекратено.

Ако имате неутропения, в зависимост от тежестта, може да се наложи лечението с рибоциклиб да бъде прекъснато, дозата намалена или лекарството оттеглено.

Препоръчват се чернодробни тестове преди лечение с рибоциклиб. След започване на лечението също трябва да се следи чернодробната функция. Ако има увеличение на трансаминазите, може да се наложи лечението с рибоциклиб да бъде прекъснато, дозата намалена или лекарството да бъде отменено.

EKG трябва да бъде оценен преди започване на лечението. Прилагането на рибоциклиб се препоръчва само при пациенти със стойности на QTcF под 450 ms. Друг EKG трябва да се вземе около ден 14 от първия цикъл. Необходими са допълнителни проверки в началото на втория цикъл и след това след клиниката.

Подходящо проследяване на серумните електролити (включително калий, калций, фосфат и магнезий) се препоръчва преди лечението, в началото на първите 6 цикъла и след това, ако е клинично необходимо. Всички отклонения трябва да бъдат коригирани преди лечението с рибоциклиб.

Ако вече има удължаване на QTc или съответстващ значителен риск, употребата на рибоциклиб трябва да се избягва. Това включва пациенти с:

  • Дълъг QT синдром
  • неконтролирано или значително сърдечно заболяване, включително скорошен инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия и брадиаритмии
  • Аномалии на електролитите.

Преди започване на лечението, след започване на лечението и през първите 2 цикъла, се препоръчва пълна кръвна картина на всеки 2 седмици. Необходими са допълнителни проверки на кръвната картина в началото на всеки от следващите 4 цикъла и в зависимост от индивидуалната клинична ситуация.

Не е необходимо да се коригира дозата на рибоциклиб при леко или умерено бъбречно увреждане. Въпреки това е необходимо повишено внимание в случай на тежко бъбречно увреждане. Тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на токсичност, тъй като няма предишен опит с употребата на рибоциклиб при тази група пациенти.

В случай на леко чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh), дозата на рибоциклиб не трябва да се коригира. Умереното (Child-Pugh клас B) и тежкото чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) може да са увеличили (по-малко от 2 пъти) излагане на рибоциклиб. Поради това се препоръчва начална доза от 400 mg рибоциклиб веднъж дневно. Приложението на рибоциклиб не е изследвано при пациенти с рак на гърдата с умерено или тежко чернодробно увреждане.

Безопасността и ефективността на рибоциклиб не са установени при деца и юноши под 18-годишна възраст. Все още няма данни за тази група пациенти.

Сок от нар или нар и сок от грейпфрут или грейпфрут не трябва да се консумират по време на лечение с рибоциклиб.

Допълнителни подробности за тази активна съставка можете да намерите в настоящата техническа информация.