Регулаторни механизми на усвояване на невронна глюкоза Макс Планк общество
Въведение
Затлъстяването и свързаните с него вторични заболявания (напр. Сърдечно-съдови заболявания и захарен диабет) вече достигнаха епидемични размери. По света има повече от милиард възрастни с наднормено тегло, поне 300 милиона от които са със затлъстяване [1]. Докато през 1980 г. в световен мащаб честотата на затлъстяването (известна още като затлъстяване) е била 4,8% за мъжете и 7,9% за жените, тя се е увеличила почти двойно през последните три десетилетия (9,8% за мъжете и 13,8% за Жени, 2008) [2]. По този начин затлъстяването представлява едно от най-големите социални, медицински и икономически предизвикателства за нашето общество (Фиг. 1).
Фиг. 1: Преобладаване на затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m2) при мъжете и жените през 1980 и 2008 г. * Горна граница на доходите. ИТМ или индекс на телесна маса определя телесното тегло спрямо размера на тялото.
От няколко години изследванията на затлъстяването се фокусират все повече върху мозъка. Изследването на гени, които са свързани с индекса на телесна маса (ИТМ) на хората, показва, че по-голямата част от тези гени са отговорни за метаболитните процеси в мозъка [3]. Освен това редица наследствени метаболитни заболявания, които се основават на промени в отделните гени и водят до наднормено тегло и затлъстяване, показват, че засегнатите гени са почти изключително активни в нервните клетки на мозъка. Б. регулиране на приема на храна [4].
Нервните клетки (неврони) са зависими от глюкозата за поддържане на тяхната функция, а метаболизмът на мозъка зависи от адекватен транспорт на глюкоза от кръвта. За тази цел специалните транспортни протеини снабдяват мозъка с глюкоза, най-важният му енергиен носител. Транспортният протеин GLUT1 е разположен върху съдовите клетки на кръвно-мозъчната бариера, което осигурява транспортирането на глюкоза през бариерата на кръвно-мозъчната бариера. Промените в този глюкозен транспортер могат да доведат до значително увреждане на невроналната функция. Ако функцията на GLUT1 е ограничена, както при синдрома на дефицит на GLUT1, това се проявява в мозъчни припадъци, забавяне на психомоторното развитие и сложни двигателни нарушения [5].
Влияние на диета с високо съдържание на мазнини върху усвояването на невронна глюкоза
Диетата с високо съдържание на мазнини може бързо да доведе до трайно влошаване на енергийния и глюкозния баланс в организма [6]. В експерименти с животни учените успяха да покажат, че дори краткосрочната диета с високо съдържание на мазнини води до драстично намаляване на транспортера на глюкоза GLUT1 в кръвно-мозъчната бариера. Само три дни след започване на диета с високо съдържание на мазнини, количеството на GLUT1 е намалено с до 50 процента. След това с помощта на емисионна компютърна томография, образен метод, бяха определени количествените стойности на мозъчния метаболизъм. Измерванията показват значително намаляване на усвояването на глюкоза, особено в области, които са отговорни за регулирането на енергийната хомеостаза (Фиг. 2).
Фиг. 2: Представителна илюстрация на региони с намалено усвояване на глюкоза след тридневна диета с високо съдържание на мазнини. Синьо-белите области показват специфични региони със значително намалено усвояване на глюкоза.
По-нататъшни изследвания показват, че повишените нива на наситени мастни киселини, като напр Б. палмитинова киселина, остро нарушен глюкозният транспорт на съдовите клетки. Интересното е, че количеството на GLUT1 в кръвно-мозъчната бариера се нормализира след един месец.
VEGF като регулатор на невроналния глюкозен баланс
За да проверят дали намаляването на GLUT1 в кръвно-мозъчната бариера води до повишено освобождаване на VEGF, независимо от диетата с високо съдържание на мазнини, изследователите са използвали модел на мишка, в който могат да намалят специално GLUT1 в съдовите клетки на кръвно-мозъчната бариера . Установено е, че само няколко дни след изключване или намаляване на количеството на глюкозния транспортер GLUT1, нивата на VEGF в серума се повишават.
След това в система за клетъчна култура със съдови клетки изследователите успяха да покажат, че VEGF успява да обърне намаляването на транспорта на глюкоза, причинено от палмитинова киселина. Мишки на диета с високо съдържание на мазнини, на които е даден рекомбинантен VEGF, също са изследвани чрез образи. Чрез тази намеса би могло in vivo, тоест при живото животно може да се постигне нормализиране на усвояването на глюкозата в мозъка. Това идентифицира VEGF сигналния път като важен регулаторен механизъм в усвояването на глюкозата в мозъка.
През последните години беше доказано, че болестта на Алцхаймер е тясно свързана с метаболизма на глюкозата в мозъка [9]. За да се изследва ефекта на VEGF върху това заболяване, специфичните за макрофагите VEGF нокаутиращи мишки бяха кръстосани с мишки, които бяха генетично предразположени към болестта на Алцхаймер. Тези мишки на Алцхаймер носят човешки варианти на гените, свързани с болестта на Алцхаймер, по-специално пресенилин-1 и амилоидния протеин-предшественик (APP). Поведенческите експерименти показват, че потомството на кръстосаните мишки е имало сериозни когнитивни дефицити дори преди появата на симптомите на Алцхаймер. При по-внимателно изследване на мозъка на тези мишки учените откриват значително повишени маркери за невровъзпаление, възпаление на мозъчната тъкан. Следователно VEGF, произведен от макрофаги, е решаващ фактор за регулирането на свързаните с Алцхаймер когнитивни разстройства.
Егоистичният мозък?
Дисрегулацията на невронния метаболизъм на глюкозата има далечни последици за целия организъм. Чрез активиране на симпатиковата нервна система мозъкът инхибира секрецията на инсулин в бета клетките на панкреаса и по този начин предотвратява (инсулинозависимото) усвояване на глюкоза в мускулната и мастната тъкан [10]. С тази стъпка мозъкът гарантира, че глюкозата се използва предимно за собствения му метаболизъм в невроните. Диета, богата на мазнини и наситени мастни киселини, значително намалява усвояването на глюкоза през кръвно-мозъчната бариера, след което мозъкът се опитва да противодейства на това с повишено освобождаване на VEGF от възпалителни клетки, периваскуларните макрофаги. В дългосрочен план това може да доведе до хронични, субакуларни възпалителни реакции, които характеризират заболявания, свързани със затлъстяването.
В обобщение може да се види, че дори краткосрочната диета с високо съдържание на мазнини води до бърза и трайна промяна в метаболизма. Представените резултати водят до по-добро разбиране на острата метаболитна регулация от мозъка и показват възможни отправни точки за разработването на нови терапии за вторичните заболявания на затлъстяването.