Refsum SNOF болест

Рефсумна болест

Heredopathia atactica polyneuritiformis

Рефсумна болест

болест

Сигвалд Рефсум
С любезното съдействие на семейство Refsum

Създаването на тази страница не би било възможно без помощта на Професор Патрик Обруг (Болница „Сен Винсент дьо Пол“, Париж, Франция). Много му благодарим.

Определение

Става въпрос за a наследствено метаболитно заболяване, автозомно-рецесивен, описан през 1946 г. от норвежеца Сигвалд Бернхард Рефсум (1907-1991).

Това заболяване се причинява от неизправност наензим разположен в пероксизоми които са вътреклетъчни органели с множество функции:

  • разграждането на H2O2, произведено от оксидази (антиоксидантна роля на пероксизомите),
  • биосинтеза на етер-свързани фосфолипиди (плазмалогени),
  • и окисляването на дълговерижни мастни киселини (GLA), много дълговерижни мастни киселини (AGTLC) и разклонени мастни киселини, включително фитанова киселина.

The пероксизоми съдържат повече от 60 ензима и са особено богати на черния дроб и бъбреците, но също така и на централната и периферната нервна система, както и на ретината.

Фитанова киселина е мастна киселина, открита в храната. Той идва главно от разграждането на хлорофила. Той се съдържа в растенията и продуктите от растителни животни (месо, мляко, масло.).


Фитанова киселина

Фитановата киселина трябва редовно да се разгражда чрез ß-окисление, както всички мастни киселини и това разграждане се случва само в пероксизомата (повечето мастни киселини се разграждат в митохондриите).

Първо трябва да се активира фитанова киселина в естера на коензима А (това е фитаноил КоА), но това не може да бъде ß-окислено директно. Фитаноил КоА трябва да бъде хидроксилиран до 2-хидрокси-фитаноил-КоА от ензим, наречен фитаноил-КоА хидроксилаза (PAHX или PHYH). Точно този ензим има недостиг Ресум за възрастни. След това 2-хидрокси-фитаноил-КоА се превръща в пристанова киселина които след това могат да бъдат ß-окислени в пероксизомата (Фигура 1).


Фиг. 1: Метаболизъм на фитанова киселина

The дефицит дейност на PAHX причинява а натрупване прогресивна фитанова киселина (3,7,11,15-тетраметилхексадеканова киселина) във всички органи на тялото, но причинява увреждане главно на ретината, централната нервна система (ЦНС) и периферните нерви.

Имадруги пероксизомни заболявания с натрупване на фитанова киселина, но това винаги е придружено от натрупване на друга мастна киселина, пристанова киселина и често други метаболити:

1 °) дефицитът в алфа-метилацил-КоА рацемаза (който преобразува R-стереоизомерите на фитаноил-КоА в S-стереоизомери) (Фиг. 2) причинява натрупване на фитанова и пристанова киселина и сензорно-двигателна невропатия с или без пигментозен ретинит (както в Refsum за възрастни). McLean BN, Allen J, Ferdinandusse S, Wanders RJ. Нов дефект на пероксизомната функция, включваща пристанова киселина: доклад на случая. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, март; 72 (3): 396-9

2 °) дефицитът на втори ензим (D-бифункционален протеин) на пероксизомно ß-окисление на LCFAs причинява натрупване на фитанова и пристанова киселина и междинни продукти на синтеза на жлъчна киселина. Този дефицит води до сериозни неврологични увреждания от раждането или първите месеци от живота, водещи до смърт преди навършване на 2 години.

3) генетични заболявания на биогенеза на пероксизомите причиняват тежки неврологични увреждания от раждането, но понякога се проявяват само в юношеска или зряла възраст. По-леките форми на тези заболявания са описани в миналото като болест на „детския рефсум“, тъй като първият открит метаболит, който се натрупва необичайно, е фитанова киселина. Тези заболявания са клинично, биохимично и генетично напълно различни от болестта Refsum при възрастни.


Фиг. 2: Действие на рацемаза алфа-метилацил-КоА

Генетична

По-голямата част от заболяванията Refsum за възрастни са причинени от мутации в гена PAHX локализирани до 10pter-p11.2 и тези мутации променят ензимната активност на ензима.

A малцинство на пациенти с Refsum заболяване нямат мутация в гена PAHX. Те обаче имат мутация в протеин (напр. 7), участващ в биогенезата на пероксизомите. Този протеин е рецептор, който позволява ензими, които имат PTS2 тип (Arg/Lys-Leu-X5-Gln/His-Leu), насочвайки мотив върху повърхността на пероксизомите. Фитаноил-КоА хидроксилазата има точно този PTS2 адресиращ мотив. Ако неговият рецептор (пероксин 7) мутира в цитозола на клетката, ензимът PAHX не може да бъде насочен в пероксизомата (фиг. 3). Други мутации в гена PEX 7 водят до клинично напълно различно заболяване (ризомелна хрондродисплазия).


Фиг. 3: Моделът за адресиране на PTS2

Клинична

Клиничните признаци на това заболяване започват между 5 и 20 години. Често има голяма вариабилност в интензивността и датата на поява на всеки симптом, дори сред пациентите от едно и също семейство.

Описваме различни групи клинични признаци:

=> пигментна ретинопатия,

=> церебеларна атаксия,

=> дистална двигателна симетрична полиневропатия,

=> и понякога

  • пирамидален синдром
  • дизартрия
  • анозмия
  • глухота
  • и сърдечно засягане с нарушения на проводимостта.

Понякога могат да се наблюдават и кожни ихтиози и умерена епифизарна дисплазия.


Кубитална буря
Латеро-флексия на ръката към лакътния ръб
Рефсумна болест

The дозировка в плазмата за поставяне на диагнозата се използва фитанова киселина. Това трябва да бъде потвърдено чрез измерване на окислението на фитанова киселина в фибробласти и търсенето на мутация на гена PAHX. Важно е да се изключат други пероксизомни заболявания, които понякога могат да дадат подобен клиничен фенотип (дефицит на рацемаза, аномалии в биогенезата на пероксизомите).

Лечения

За момента няма лечение за генетичната аномалия.

Ние имаме оферти за борба с тезауризмозата на фитанова киселина чрез a диета без растителни продукти и без храна, съдържаща фитанова киселина. Тази диета е много трудна за спазване и има малък ефект върху болестта сама по себе си. От друга страна, комбинацията му с плазмафереза редовните намаляват значението на ихтиозата и стабилизират невропатията и сърдечното засягане. Ефектът от това лечение върху увреждането на очите и глухотата е по-малко сигурен. Вероятно е обаче, че колкото по-рано започне лечението, толкова по-вероятно е то да бъде ефективно.