Реактивни кислородни видове и лекарства за оксидативен стрес науки
Камий Мигдал * и Мирей Серес
Université Lyon 1, EA 41-69, Дерматологична изследователска лаборатория, павилион R, Hôpital Édouard Herriot, 69437 Lyon Cedex 03, Франция
Оксидативният стрес се определя като дисбаланс между производството на радикални (или реактивни) кислородни видове (ROS) и клетъчните антиоксидантни способности. ROS отдавна се считат за токсични странични продукти от нормалния метаболизъм на кислорода и са замесени в много патологии. От няколко години обаче контролираното производство на радикали се оказва основен механизъм на клетъчната сигнализация, който участва в поддържането на клетъчната хомеостаза. Ефектите на свободните радикали в биологията вече са добре документирани. Живите организми не само са се приспособили и съжителстват в присъствието на ROS радикали, но и са разработили механизми, които да ги използват в своя полза. Източниците на радикали и техните механизми на действие обаче често са слабо дефинирани. По този начин този преглед прави преглед на основните свойства на ROS и техните парадоксални ефекти.
Оксидативният стрес се определя като дисбаланс между производството на реактивни кислородни форми (ROS) и антиоксидантния капацитет на клетката. Отдавна ROS се считат за вредни странични продукти от нормалния аеробен метаболитен процес на митохондриите, замесени в голямо разнообразие от заболявания. Но сега има все повече доказателства, че контролираното производство на ROS също играе физиологични роли, особено в регулирането на клетъчно-редокс хомеостазата и клетъчната сигнализация. Биологичните ефекти на ROS вече са добре документирани. Данните показват, че живите организми не само са се приспособили да съжителстват със свободните радикали, но също така са разработили механизми за тяхното изгодно използване. Основните им източници и механизми на действие обаче остават слабо описани. Този преглед се фокусира върху основните свойства на ROS и техните парадоксални ефекти.
Произход на реактивни кислородни видове
Кислородът и митохондриалната дихателна верига
Произход на реактивни кислородни видове. Четирите етапа на намаляване на кислорода и образуването на частично редуцирани междинни продукти са подробно описани.
NAD (P) H оксидази и други клетъчни източници на ROS
Паралелно с производството на ROS от митохондриалния ензимен комплекс на дихателната верига, повечето клетки са способни да произвеждат супероксидни радикали O2 • - чрез активност на мембраната NAD (P) H оксидаза (NOX). NOX е ензим, който катализира моноелектронната редукция на O2, използвайки NADPH или NADH като електронен донор:
NADPH оксидази. Всички ензими от семейството на NOX имат gp91 фокс/NOX2 домен или подобен, съставен от цитоплазмен карбокси-краен домен, способен да свързва NAD (P) H и амино-краен домен, включващ шест трансмембранни домена с две хем групи (червена стрелка ). Електроните се прехвърлят от NAD (P) H, чрез FAD и интрамембранни хеми с молекулен кислород, пораждащи супероксидния радикал O2 • -. NOX2 и 1, 3, 4 образуват хетеродимер с р22 фокс. Хомолозите на цитозолните регулаторни протеини на NOX2, NOXA1 и NOXO1 участват в активността на NOX1, 3 и 4. NOX5 и Duox1 и 2 имат така наречените „ръце E-F“ домейни, които правят тяхната активност на калциевата оксидаза зависима. И накрая, Duox може да произвежда H2O2 (съгласно [5, 6]).
Ерк, извънклетъчна сигнална регулирана киназа; FGF, фибробластен растежен фактор; IGF, инсулиноподобен растежен фактор 1; ТОЙ, интерлевкин; IP3, инозитол трисфосфат; JNK, c-Jun N-терминална киназа; LPS, липополизахарид; КАРТА, митоген-активирана протеин киназа; MAPKAPK2; MAPK активирана киназа-2; MKP, MAPK фосфатаза; MMP, матрична металопротеиназа; PAK1, p21-активирана протеин киназа; изпълнителен директор, получен от тромбоцитите растежен фактор; PDK1, фосфоинозитид-зависима киназа-1; pRb, протеин на ретинобластом; SSH1L, прашка 1L фосфатаза; СТАТИСТИКА, сигнални преобразуватели и активатори на транскрипция; TGF, трансформиращ растежен фактор; TNF, фактор на туморна некроза; TRPV1, преходен рецепторен потенциал ванилоиден рецептор 1; VEGF, съдов ендотелен растежен фактор. n.d., неопределен.
В допълнение към NOX, други източници, цитозолни или присъстващи в различни органели, могат да произведат ROS. Например, ксантиноксидазата, която катализира окисляването на хипоксантин и ксантин по време на пуриновия метаболизъм, води до образуването на O2 • -. Ензимите в ендоплазмения ретикулум, включително семейството на цитохром Р450, окисляват ненаситените мастни киселини (и някои ксенобиотици) и намаляват молекулярния кислород до образуване на O2 • - и/или H2O2. Ензимите на пътя на арахидоновата киселина, пероксизомите, лизозомите (които съдържат миелопероксидазата, отговорна за образуването на хипохлорна киселина) и ядрото (което има цитохромни оксидази и електронна транспортна верига) също са способни да произвеждат O2 • - [7].
Характеристики на ЕРО и начини на действие
Супероксидният радикал O2 • - е ERO, който има най-ниска реактивност спрямо био-органични субстрати поради, по-специално, константа на ниска скорост. Известни са някои предпочитани цели като цитохром c (Fe 3+) (k = 2.6 × 10 5 mol −1 · L · s -1), витамин С (k = 2.7 × 10 8 mol −1 · L · s - 1), и разбира се SOD (k = 2 × 10 9 mol −1 · L · s −1). Въпреки това, O2 • - е способен да произвежда други радикали, които са много по-реактивни. Това е индиректна токсичност (Таблица II):