RareDiseaseDay Как са се развили терапевтичните възможности за хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Фамилната хиперхолестеролемия (FH) е генетично заболяване, характеризиращо се с изключително високи нива на холестерол с ниска плътност (LDL-C) и през предразположение към развитие на атеросклеротични сърдечно-съдови увреждания с ранно начало.
Хомозиготната фамилна хиперхолестеролемия (HoFH) е рядка форма на заболяването, която засяга 1 на 1 милион души. Нелекувани, повечето пациенти с HoFH развиват атеросклеротична коронарна болест на сърцето и аортна стеноза преди 20-годишна възраст и имат висок риск от смърт преди 30-годишна възраст. Ранната диагностика и интензивното лечение на намален LDL-C са от съществено значение за оптимален контрол на заболяването. Обикновено заболяването не се разпознава до първото сърдечно-съдово събитие. Проучванията също така докладват случаи на внезапна сърдечна смърт при пациенти на 4-годишна възраст.
Повечето пациенти с фамилна хиперхолестеролемия не са идентифицирани поради това
липсата на скринингови програми и ниското ниво на информация за заболяването, и двете
както сред медицинския персонал, така и сред населението. При пациенти с HoFH има намалена активност на LDL рецептора, която може да варира между 2-30% от нормалното ниво на активност. Клиничната картина на тези пациенти е много по-тежка от тази с хетерозиготна форма. Младите пациенти показват признаци на атеросклероза в големи артериални области: каротидни, коронарни, бедрени, илиачни артерии и др.
Пациенти с хомозиготна форма (тези, които имат мутации и на двете копия на гена LDLR) проявяват заболяването в по-тежка форма и в много по-ранна възраст от тези с хетерозиготна форма (heFH, тези, които имат само един мутант алел).
Ако не се намесите бързо, рискът от коронарна болест на сърцето е поне 10 пъти по-висок, отколкото при общата популация.
HoFH е заболяване с ранно начало, потенциално фатално поради сърдечно-съдови усложнения, често недостатъчно диагностицирано. По този начин лечението за профилактика на сърдечно-съдови заболявания при пациенти с HoFH трябва да бъде индивидуализирани, достъпни и трябва да започват от детството, според препоръките Фондация FH и Световна сърдечна федерация наскоро публикувано в JAMA Cardiology. Индивидуализацията на лечението трябва да вземе предвид както клиничното представяне на пациента, така и генетичните мутации, довели до развитието на заболяването.
Ефектът на HF генетичните дефекти върху нивата на LDL-C.
Новото ръководство на ESC/EAS (Европейско общество по кардиология и Европейско общество за атеросклероза) представя актуалните препоръки за лечение на тази патология: как случаите на HoFH могат да бъдат стратифицирани според сърдечно-съдовия риск, кога трябва да започне лечението, какви са терапевтичните възможности и как да се наблюдава ефективност на лечението.
Управление на HoFH
Лечението с HoFH се извършва с различни лекарства и процедури, които имат за цел да понижат LDL-C под праговото ниво, установено според сърдечно-съдовия риск.
При пациенти с много висок риск на атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (ASCVD) с анамнеза за ASCVD или друг основен рисков фактор (като хипертония или високи триглицериди), терапевтичната цел е Намаляване на LDL-C с повече от 50% от първоначалната му стойност и нейната поддръжка под прага от 55 mg/dL.
При липса на критерии с много висок риск, пациентите с FH са включени високорискова група. При тях терапевтичната цел е намаляване на LDL-C с повече от 50% от изходното ниво и поддържане под прага от 70 mg/dL.
Децата с FH трябва да бъдат научени да спазват правилна диета и да започнат лечение със статини от 6-10 годишна възраст. Терапевтичната цел за LDL-C е под 135 mg/dL на възраст 10 години и намалява с повече от 50% преди 10 години.
Терапевтични възможности при HoFH
Интервенции в начина на живот (загуба на тегло, аеробни упражнения, заместване на рафинирани и прости въглехидрати с храни с високо съдържание на фибри като плодове, зеленчуци и пълнозърнести храни) не са достатъчни за контрол на LDL-C в FH, фармакологичното лечение е задължително. По този начин, лечението за понижаване на холестерола трябва да започне веднага след диагностицирането на фамилна хиперхолестеролемия чрез високоинтензивна терапия с статини, най-често в комбинация с езетимиб.
статини (аторвастатин, розувастатин, симвастатин) са клас директни лекарства свързано с намален риск от миокарден инфаркт или инсулт. Те пречат на биосинтеза на холестерол в черния дроб, блокирайки ензима HMG-CoA редуктаза. езетимиб намалява абсорбцията на холестерол в тънките черва и неговото чернодробно поемане в кръвта.
фибрати (фенофибрат, гемфиброзил) са клас лекарства, които могат да се комбинират с езетимиб. Те понижават триглицеридите в кръвта. Макар и по-малко ефективни при LDL-C стойности, те повишават нивата на HDL-C. Фибратите също намаляват инсулиновата резистентност, особено когато високите нива на липидите са свързани с други прояви на метаболитен синдром като хипертония или диабет тип 2.
Лечението със статини и езетимиб +/- фибрати причинява значително намаляване на LDL-C, но пациентите рядко постигат целите си само с тези терапии. Ето защо лечението с HoFH е интензивно и често включва специфични лекарства и процедури. Аферезата е показана за всички пациенти с HoFH. Три нови агента чрез различни механизми - мипомерсен, ломитапид и еволокумаб - са увеличили възможностите за лечение на пациенти с труден за лечение FH. Inclisiran, клас от малки интерфериращи РНК молекули, в момента се оценява в клинични изпитвания и може да бъде включен в бъдещите насоки за лечение на FH.
При пациенти с много висок риск, при които терапевтичната цел не е постигната от максимално поносими дози статини и езетимиб, се препоръчва въвеждането на PCSK9 инхибитор, нов клас биологични терапии. Те носят допълнителен спад от 60% в сравнение с този, получен от статините, чрез инхибиране на PCSK9, проензим, който улеснява разграждането на чернодробните LDL-C рецептори. Това позволява рециклиране на LDLR. PCSK9 инхибиторите също се препоръчват при пациенти, които не понасят статини. Понастоящем двама представители на класа са одобрени от ЕМА: алирокумаб (Praluent) и еволокумаб (Repatha). Те все още не получават компенсации в румънската здравна система.
Механизъм на функциониране - PCSK9 инхибиторите насърчават елиминирането на холестерола от кръвта, а статините, друг често използван терапевтичен клас, инхибират първоначалното образуване на холестерол.
Друг механизъм, блокиращ пътя на PCSK9, е този на малките интерфериращи РНК молекули (siRNA - малка интерферираща РНК). Те активират механизми, чрез които се разцепват молекулите на РНК, които кодират PCSK9. В сравнение с моноклоналните антитела, те имат предимството при по-рядко приложение. Проучването фаза II, ORION-2, показа, че инклизиран може да бъде ефективен при пациенти с HoFH. Въз основа на това е започнало по-голямо проучване от фаза III, което ще включва 45 пациенти, за да се оцени ефикасността и безопасността на агента при HoFH.
Когато е налично, се препоръчва липопротеинова афереза, възможно най-рано: в идеалния случай преди 5 години, не по-късно от 8 години. Това лечение, проведено на 1-2 седмици, може да понижи LDL-C с до 50-70%. Честотата на процедурата трябва да се коригира индивидуално за всеки пациент, като се вземат предвид нивата на липидите в кръвта, симптомите и други параметри, свързани с болестта. Препоръчва се да се поддържа максимално поносимата лекарствена терапия.
Ефектът от терапиите за понижаване на LDL-C. Източник: ESC/ESA.
Трансплантация на черен дроб коригира молекулярния дефект в органа, най-често участващ в LDL клирънс, което води до значително намаляване на нивата на LDL-C. Въпреки че е ефективен при понижаване на LDL-C, той има и редица недостатъци като усложнения и хирургична смъртност, липса на донори и необходимост от имуносупресивна терапия през целия живот.
Ломитапид и мипомерсен са одобрени от FDA адювантни терапии (ломитапид също е одобрен от EMA) при лечението на HoFH при пациенти над 18 и 12 години, съответно. Ломитапид е орален инхибитор на микрозомален триглицериден трансферен протеин, а мипомерсенът е антисенс олигонуклеотид, който е насочен към апоВ100 РНК. Те действат съответно на производството и секрецията на липопротеини от тип апоВ и не зависят от LDLR. Поради риска от хепатотоксичност е необходимо да се наблюдава чернодробната функция при пациенти, получаващи такова лечение.
Бъдещи перспективи
Въпреки многото възможности за лечение, терапевтичната цел в момента не е постигната при всички пациенти. Изследванията продължават да осигуряват ранно, интензивно, персонализирано лечение на всички засегнати от HoFH. Понастоящем продължават и двете проучвания, потвърждаващи ефикасността на одобрените терапии, и проучванията, оценяващи нови терапевтични възможности или търсещи идентифициране на биомаркери в HoFH.
Проучването SAFIR включва пациенти от френския регистър HoFH на над 3000 души. Целта на изследването е да се фенотипират HoFH семейства чрез постигане на коронарен калциев резултат, последвано от идентифициране на защитни генетични фактори, при пациенти, които нямат значително атероматозно участие, въпреки засегнатия биологичен фенотип.
Потенциални нови терапевтични възможности, които се изследват, са прилагането на холестерол с висока плътност (HDL) чрез делипидизирана плазма за намаляване на коронарните атероми и генна терапия за заместване на дефектни LDLR.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия - рядко заболяване с високо сърдечно-съдово въздействие. Снимка източник: Ден на редките болести
Световен ден на редките болести
СН е част от група заболявания, които често се пренебрегват, но които имат важно въздействие - редки заболявания. В Европа рядко заболяване се определя като заболяване, което засяга по-малко от 1 на 2000 души, а в САЩ като заболяване, което засяга по-малко от 200 000 души. Въпреки че всяко заболяване води до малък брой случаи, общо над 300 милиона души живеят с една или повече известни редки болести. Редките заболявания често се причиняват от мутации, като HoFH, но могат да бъдат и инфекции, рак или автоимунни заболявания.