Пуринергични рецептори и лекарства за чернодробна фиброза
Amelle Chouiter 1 *, Abdel-Rafik Dali 2 ** и Olivier Dellis 3 ***
1 M1 Biology-Health and Magistère de Biologie, Université Paris-Saclay, 91405 Орсе, Франция.
2 M1 Biology-Health, University Paris-Saclay, 91405 Orsay, Франция.
3 Inserm U1174, Унив. Paris Sud, Парижки университет Saclay, 91405 Орсе, Франция.
За пета година, в рамките на учебния модул „Физиопатология на сигнализацията“, предлаган от Университета в Париж-Суд, студентите от магистър по „Биология и здраве“ на Университета в Париж-Сакла се сблъскаха с писател. Те са подбрали около петнадесет скорошни научни статии в областта на клетъчната сигнализация, представящи оригинални резултати, чрез различни експериментални подходи, по теми, вариращи от взаимоотношенията гостоприемник и патоген до терапевтични иновации, включително чернодробна сигнализация и метаболизъм. След подготвителната работа, проведена с преподавателския екип, учениците, организирани по двойки, след това изготвиха, ръководени от изследователи, новина, подчертаваща основните резултати и оригиналността на изследваната статия. Те много оценяват това посвещение в писането на научни статии и, както ще прочетете, са ентусиазирани от тази работа! Три от тези новини са публикувани в този брой, останалите ще бъдат в бъдещи издания.
Научни новини, видяни от студенти от магистър по здравна биология, патофизиология на сигналния модул, Университет Париж-Сакла
Образователен екип
Карим Бенихдуд (професор, Университет Париж-Юг)
Софи Дюпре (преподавател, Университет Париж-Юг)
Борис Жулиен (преподавател, Университет Париж-Юг)
Филип Робин (преподавател, Университет Париж-Юг)
Hervé Le Stunff (професор, Университет Париж-Юг)
Поредица, координирана от Софи Сиберил.
Въпреки много високия капацитет на черния дроб за регенерация, чернодробната функция се влошава по време на появата на фиброза след хронично увреждане. Тази фиброза се характеризира с натрупване на извънклетъчен матрикс (ECM), който се секретира от чернодробни миофибробласти [1] в резултат на диференциацията, индуцирана от лезията, на чернодробни звездни клетки и/или чернодробни фибробласти [2]. Ремоделирането на ECM от миофибробласти се основава на междуклетъчни взаимодействия, но също и на секрецията на цитокини, растежни фактори [3] и опасни молекули, наречени DAMP (свързана с опасността молекулярна структура), като АТФ, който се освобождава от клетките по време на апоптоза или под стрес. Два вида ATP рецептори съществуват едновременно в черния дроб, с разлики в експресията на различни изоформи в зависимост от клетъчния тип. По този начин разграничаваме P2X рецепторите, които са йонни канали, директно активирани от ATP (сред тях P2X4 и P2X7 са най-изразени), и P2Y рецепторите, които са метаботропни рецептори, свързани с G протеини [4].
Докато след остро нараняване е документирано възстановяването на черния дроб чрез зависими от АТР процеси [4, 5], ролята на Р2 рецепторите във фиброгенезата, резултат от хронично увреждане, е много малко проучена.
Въпреки това някои проучвания показват, чрез генна или фармакологична инвалидизация, че P2X7 рецепторът участва, според все още слабо разбрани механизми, в активирането и диференцирането на звездни чернодробни клетки и портални фибробласти в миофибробласти. Проучванията разкриват ролята на този рецептор в индуцираната фиброгенеза след лигиране на жлъчните пътища [6] или след лечение с въглероден тетрахлорид (CCl4) [7, 8].
Ролята на P2X4 в чернодробната фиброгенеза обаче все още не е проучена при тези модели на чернодробно увреждане. Преди това екипът, ръководен от Т. Торджман, демонстрира силна експресия на P2X4 в чернодробната тъкан и описа ролята му в регулирането на секрецията на медиатори на възпаление, на реорганизацията на цитоскелета и на образуването на колагенни отлагания извънхепатални места [9]. Следователно в скорошна статия същият този екип изследва ролята на P2X4 рецепторите в придобиването на профиброгенен фенотип, като изучава функциите на миофибробластите [10].
P2X4 рецепторът има профиброгенен ефект
Петнадесет дни след индуцирана чернодробна фиброза, или чрез лигиране на жлъчните пътища [11], или чрез прилагане на диета с дефицит на метионин и холин върху мишки [12], авторите успяха да покажат, че черният дроб на мишки с дефицит на P2X4 рецепторният ген (P2X4-KO мишки) експресира по-малко транскрипти на колаген в сравнение с този на контролните мишки. Обезсилването на P2X4 в същото време водещо до намаляване на израза на P2X7, авторите повториха същите експерименти върху P2X7-KO мишки. В този случай не се наблюдава разлика във фенотипа при мишки с дефицит на този рецептор и показващи увреждане на черния дроб. Следователно изглежда, че намаляването на експресията на P2X7, наблюдавано при P2X4-KO мишки, не участва в намаляването на външния вид на профиброгенния фенотип, отбелязан при P2X4-KO мишки. Използвайки чернодробни биопсии от пациенти, авторите също така успяха да покажат свръхекспресия на P2X4 в черния дроб на пациенти с фиброза. Тези резултати предполагат, че експресията и активирането на P2X4 играят важна роля в развитието на чернодробна фиброза.