Първична и вторична хипероксалурия
Първична хипероксалурия
Първична хипероксалурия се получава чрез ендогенно свръхпроизводство на оксалова киселина в сравнение с вторична хипероксалурия, поради чревна абсорбция или увеличен прием на оксалат. Първичната хипероксалурия е предизвикателство за нефролога, като лечението на крайния стадий на бъбречно заболяване е особено специално. Изследването на първичната хипероксалурия опосредства разбирането на процеса на образуване на нефрокалциноза и уролитиаза.
Епидемиология и прогноза
Тъй като диагнозата се забавя, честотата на първичната хипероксалурия се подценява. Честотата на първичната хипероксалурия е 1/60 000-120 000. състоянието е по-често в Тунис, където то представлява 13% от педиатричните причини за краен стадий на бъбречно заболяване, в сравнение със Северна Америка (50 ml/min може да остане с бъбречна функция, поддържана в продължение на няколко години, но бъбречната функция може да се влоши бързо и необратими в случай на дехидратация, запушване на урината, неспазване.
патогенеза
Първичната хипероксалурия е автозомно рецесивно състояние, причинено от a дефект в метаболизма на глиоксилат което се генерира от ниската или липсваща активност на пероксизомния чернодробен ензим, аланин/глиоксилат аминотрансфераза (AGT). По този начин се увеличава отделянето на оксалат и особено на гликолат с урината. Дефицитът на AGT при първична хипероксалурия е отговорен за разстройството на детоксикацията на глиоксилат вътре в пероксизомите. По този начин, вместо да бъде трансаминиран в глицин, глиоксилатът се окислява до оксалат и/или се редуцира до гликолат, предизвиквайки повишена екскреция на урина с оксалат и гликолат. Генът, който кодира AGT, AGTX, се намира в хромозома 2q37. 3, състоящ се от 11 екзона. Установени са повече от 30 мутации.
При първична хипероксалурия концентрацията на калциев оксалат CaOx в урината се увеличава, благоприятно условие за образуване на камъни в бъбреците и медуларна нефрокалциноза. Оксалатът има неблагоприятни ефекти върху бъбречните тубуларни клетки, подобни на тези, предизвикани от оксидативен стрес. Оксалатът подпомага образуването свободни радикали които имат разрушително въздействие върху клетката, допринасяйки за влошаване на бъбречната функция по-значително от други бъбречни заболявания, които прогресират до нефрокалциноза. В допълнение, повишените плазмени нива на оксалат и първичната недостатъчност, причинени от първична хипероксалурия, имат системни токсични ефекти върху органите и тъканите.
Както калциевият оксалат, така и оксалатните плазмени концентрации са повишени при пациенти с първична хипероксалурия в сравнение със здрави индивиди. И двата параметъра се увеличават едновременно и обратно пропорционално на скоростта на гломерулна филтрация (параметър за оценка на бъбречната функция). Калциевият оксалат се отлага под формата на отлагания, като тези пациенти показват отлагания на калциев оксалат на системно ниво преди развитието на стадия на хронична бъбречна недостатъчност.
Оксалова киселина е продукт на катаболизма, който в условия на повишен синтез се отлага в органи под формата на оксалатни кристали, включително бъбреците. Оксалатът достига до урината чрез два механизма: гломерулна филтрация и пасивна и активна тубулна секреция. На нивото на проксималните усукани тръби анионообменните протеини медиират трансцелуларната екскреция на оксалат. Семейството на анионообменните протеини SLC26 медиира секрецията на оксалат в урината в замяна на хлор.
Отлагането на оксалатни кристали в бъбреците произвежда дифузна нефрокалциноза което може да причини бъбречна недостатъчност. Във физиологични условия оксалатът идва от ендогенните процеси на катаболизъм и от чревната абсорбция, като се екскретира напълно от бъбреците. При условия на висока серумна концентрация се екскретира през бъбреците, причинявайки хипероксалурия, което е благоприятно състояние за камъни в бъбреците и нефрокалциноза. Нефрокалцинозата е предимно медуларна както при хипероксалурия тип I, така и при тип II.
нефрокалциноза се появява в контекста на повишена концентрация на калциеви и оксалатни йони в урината, които образуват кристали на калциев оксалат. Тези кристали се утаяват интратубуларно в случай на изразена хипероксалурия, а при умерена хипероксалурия калциевият оксалат се свързва с кристалите на калциевия фосфат. Кристалите на калциевия оксалат предизвикват интралуминална реакция, при която се привличат възпалителни клетки и се стимулира пролиферацията на уротелия, генерирайки движения, при които кристалите преминават в интерстициума.
Големите кристали могат да причинят обструкция и тръбни увреждания чрез нефролитиаза и нефрокалциноза.
Когато бъбречната функция е нарушена, настъпва задържане на оксалат с образуването на бъбречни и извънбъбречни отлагания на калциев оксалат.
Знаци и симптоми
Рецидивираща уролитиаза и нефрокалциноза са отговорни за симптомите. Половината от пациентите имат симптоми на възраст до 5 години. Въпреки че е генетично състояние, клиничната му тежест не е свързана с мутацията или степента на остатъчна функция на AGT.
Някои от пациентите присъстват от детството с бъбречна недостатъчност, но други, които представят в зряла възраст нефретични колики и елиминиране на камъни, без да променят бъбречната функция. Семейният скрининг разкрива пациенти, при които симптомите отсъстват и също не показват нефрокалциноза или уролитиаза. Дори членовете на едно и също семейство с клинично идентични мутации имат различни фенотипове.
При първична злокачествена хипероксалурия симптомите могат да бъдат инсталирани от 4 месеца, като децата представят триадата:
- нарушения на растежа
- тежка метаболитна ацидоза
- анемия,
Системна оксалоза
Оксалатът се отлага системно, когато плазмената концентрация надвишава стойности> 30 μM, явление, което се проявява при бъбречна недостатъчност в началния етап. Оксалатът се отлага във всички органи и тъкани, с изключение на черния дроб, което води до важни усложнения, които трябва да бъдат предотвратени възможно най-много. Костта е органът с най-важните отлагания на калциев оксалат. Калциевият оксалат се отлага в костите в краен стадий на бъбречно заболяване те са по-високи (15-910 μmol оксалат/g костна тъкан) в сравнение със здрави индивиди (2-9μmol/g). Характерните рентгенографски лезии са метафизарните радиодензирани ленти и дифузната деминерализация, а хистологично има вътрекостни калциеви оксалатни кичури и грануломи, които заместват костния мозък.
Клиничните прояви при оксаловата остеопатия са болка, спонтанни фрактури и резистентна към еритропоетин анемия. Депозити на ретината Калциевият оксалат може дори да е първият признак на системна оксалоза. Калциевият оксалат също се съхранява в средата на артериите (причиняваща исхемия и гангрена), в системата периферни нерви (причинява невропатия), интрамиокарден (водещо до атриовентрикуларни блокове), в щитовидната жлеза и кожата (livedo reticularis).
Диагностична
При първична хипероксалурия тип I и II диагнозата се установява въз основа повишена екскреция на оксалат с урината (> 1 mmol/1,73 m2 BSA/ден, нормалната стойност е 16 години, 40 mmol/mol.
Друг етап в диагнозата е представен от дозиране на оксалат в урината за 24 часа. При всички пациенти с първична хипероксалурия екскрецията на гликолат с урината се увеличава, а при пациентите с вторична хипероксалурия екскрецията на 1-глицеринова киселина с урината се увеличава.
Денят преди вземането на пробата от урина за измерване на нивото на оксалат в урината трябва избягвайте богата на оксалати диета: спанак, сок от ревен, за да не се получат фалшиво положителни резултати.
Стойността на оксалат в урината може да бъде фалшиво отрицателна (ниска) при бъбречна недостатъчност поради невъзможността за пречистване със задържане в системната циркулация и образуването на калциеви оксалатни отлагания. В тази ситуация е необходимо плазмено определяне на оксалат (нормалната стойност е 0,5-0,7 μmol/l). Увеличението на плазмените нива на оксалат е обратно пропорционално на намаляването на скоростта на гломерулен филтрат, като е по-високо при пациенти с първична хипероксалурия.
В случай на краен стадий на бъбречно заболяване, плазмените стойности на оксалат при първична хипероксалурия са много по-високи (> 80 μmol/l) в сравнение с тези при вторична хипероксалурия (40 ml/min). По този начин няколко пациенти с първична хипероксалурия бяха лекувани с благоприятни резултати.
Вторична хипероксалурия
Това е рядко състояние, често поддиагностицирано. Клиничните прояви са по-малко тежки, отколкото при първичната хипероксалурия, генерирана главно от уролитиаза. Нефрокалцинозата е рядка само при 12% от пациентите. В същото време системните прояви са рядкост. Средната възраст на настъпване е 15 години. Бъбречната недостатъчност може да започне, но не е диагностицирана при деца.
Вторична хипероксалурия може да възникне при липса на чревни бактерии, които разграждат оксалата: Oxalobacter formigenes, enterococcus faecali, Eubacterium lentum. Oxalobacter formigenes разгражда оксалата до формиат, който се екскретира с фекалиите. Тази бактерия е открита в чревния тракт на голяма част от възрастното население (70-80%), отговорна за разграждането и предотвратяването на повишената абсорбция на оксалат. Oxalobacter може да бъде открит във фекалиите чрез PCR техника. Забелязано е, че пациентите с повтарящи се оксалови камъни, тези със синдром на малабсорбция или тези с хипероксалурия с неизвестна причина липсват Oxalobacter, факт, приписван на антибиотична терапия или патогенни лекарства за възпалителни заболявания. Чревната абсорбция на оксалат може да бъде оценена с помощта на тест за абсорбция. Тестът е полезен за идентифициране на пациенти с хиперабсорбция, които получават специфична терапия (ниско съдържание на оксалат, диета с високо съдържание на калций) и за разграничаване на първичната от вторичната хипероксалурия.
Повишената екскреция на урина с оксалат и L-глицеринова киселина са специфични за вторичната хипероксалурия. Вторичната хипероксалурия възниква чрез интрацитоплазмен дефицит на ензим, който пречи на активността на глиоксилат редуктаза, хидроксипируват редуктаза и D-глицерат дехидрогеназа.
диагноза вторична хипероксалурия може да се установи чрез измерване на активността на глиоксилат редуктазата в черния дроб.
Поддържащо лечение включва увеличен прием на вода, приложение на инхибитори на кристализация и предотвратяване на усложнения.