Проучване за асоцииране в целия геном идентифицира нови рискови локуси за диабет тип 2

Резюме

Основна

Предмети и план за обучение

Генотиповете на всеки обект на изследване са получени с помощта на две платформи: Illumina Infinium Human1 BeadArrays, които анализират 109 365 избрани SNP, използвайки генно-центриран дизайн; и Human Hap300 BeadArrays, които анализират 317 503 SNP, избрани да маркират хаплотипните блокове, идентифицирани от фаза I HapMap 23. От 409 927 маркера, преминали контрола на качеството (Допълнителни таблици 2 и 3), генотипите са получени средно за 99,2% (Human1) и 99,4% (Hap300) маркери за всеки обект с възпроизводимост по-голяма от 99,9% (и на двете платформи). . Четиридесет и трима субекта бяха отстранени от анализ поради доказателства за междуконтинентално смесване (допълнителна фигура 3) и още четири поради техния пол, определен от генотипа в противоречие с клиничните записи. Като цяло комбинацията от T2DM е тествана за 100 764 SNP (Human1) и 309 163 (Hap300), представляващи 392 935 уникални локуса (фиг. 1). Поради неравномерните съотношения мъже/жени в нашите случаи и контроли, ние анализирахме 12 666 SNP на полови хромозоми поотделно за всеки пол.

геном

Асоциацията T2DM беше определена за SNP на чиповете Human1 и Hap300. Оста x представлява позицията на хромозомата от pter; оста y указва -log 10 [pMAX], p-стойността, получена от статистиката MAX за всеки SNP (обърнете внимание на разликата в мащаба по оста y на графиката на хромозома 10). SNP, които са преминали прага на ускорен втори етап, са маркирани в червено.

Изображение в пълен размер

Анализ

Следователно приоритизирахме 59 SNPs със значителна асоциация на етап 1, включително един от осемте значими маркера TCF7L2, за бързо потвърждение в по-голяма кохорта, използвайки Sequenom iPlex тест (допълнителна фигура 1). Успяхме да получим генотипове в 2617 случая на T2DM и 2894 контроли за 57 SNP (вижте Допълнителна информация). За разлика от пробата от етап 1, засегнатите индивиди, използвани в етап 2, не са били длъжни да имат фамилна анамнеза за T2DM или да са слаби (обаче, тежко затлъстели лица са били изключени, като се изисква ИТМ -2). Ние също така смекчихме критериите за включване на контролните субекти, за да включим хора с нормална глюкоза на гладно в съответствие с критериите на Американската диабетна асоциация от 1997 г. (25. Това откритие предполага диетични последици и възможни терапевтични подходи с добавяне на цинк или, по-вероятно, фармакологична манипулация на неговия транспорт.

D 'се изчислява от данните за генотипиране на етап 1 като част от наблюдавания дисбаланс на свързване от максимално възможния. Стълбовидната диаграма показва отрицателния логаритъм на стойността от стъпка 1 за всеки SNP. Транскрипционните единици са обозначени със зелени линии, с екзони, маркирани в оранжево. Сините звездички показват SNP, избрани за потвърдителни проучвания. в, SLC30A8; б, IDE - KIF11 - HHEX; срещу, EXT2 - ALX4; д, LOC387761 .