Противоязвена терапия Класове лекарства лекарства

противоязвена

Противоязвени лекарства действа патогенно, търсете търсене или чрез борба с дисбаланса между агресорните фактори и защитните фактори на лигавицата, или чрез изкореняване на инфекцията с Helicobacter pylori (HP).

Основните класове противоязвени лекарства са:

  • антиациди
  • антисекретори: антихолинергици (неселективни и селективни), Н2 рецепторни антагонисти, антигастрини, инхибитори на протонната помпа (PPI)
  • лигавични протектори
  • анти HP антибиотици

  • агресорни фактори са хлорхидропептичната хиперсекреция (чрез париетални клетъчна хиперплазия или хипертрофия, вагусна хиперстимулация, повишена секреция на гастрин или хистамин) и нарушена стомашна моторика (антрален застой при пилорна стеноза или диабетна гастропареза, дуоденогастрален рефлукс). Секрецията на HCl е резултат от активността на париеталните (оксинтетични) клетки чрез протонната помпа H/K ATPase. Секреторната активност се стимулира вагално (чрез мускаринови рецептори), ендокринна (чрез гастрин, секретиран от G клетки) и паракрин (чрез хистамин), като вторите пратеници са представени от Ca йони и cAMP. Намаляването на действието на агресорните фактори може да се постигне чрез инхибиране на секрецията на стомашна киселина (PPI, H2 блокери, антихолинергици) и чрез стимулиране на стомашната евакуация (прокинетици). Неутрализирането на киселинната секреция може да се направи с помощта на антиациди. Соматостатинът също е полезен, тъй като инхибира аденилатциклазата, намалява наличността на сАМР и следователно намалява активността на протонната помпа.
  • защитните фактори са представени от слузния слой (който буферира солна киселина и пепсин), бикарбонатна секреция, богата васкуларност и бърз обмен на лигавичните клетки. Повишената стомашна защита се осъществява чрез прилагане на лигавични протектори и простагландини (които повишават локалната васкуларност, стимулират секрецията на слуз и бикарбонат).
  • бактерията Helicobacter pylori действа чрез синтезиране на ензим - уреаза - който разгражда уреята до въглероден диоксид и вода; така образуваният въглероден диоксид алкализира стомашната среда (образува бикарбонат и повишава рН), като по този начин стимулира париеталните клетки да отделят още повече солна киселина; това създава омагьосан кръг, тъй като увеличаването на рН води до масивна популация на храносмилателния тракт с HP и продължителната стимулация на клетките води до увеличаване на популацията на париеталните клетки и влошаване на язвата. Ерадикацията на HP инфекцията се извършва чрез антибиотично лечение в продължение на 14 дни с метронидазол/тинидазол и тетрациклин/амоксицилин/кларитромицин. Бисмутовите съединения също имат потискащ ефект върху HP, но не трябва да се комбинират с тетрациклин, тъй като намалява неговата бионаличност след перорално приложение.

Действието на антиацидите се състои в неутрализиране на киселинната стомашна секреция с последващо повишаване на рН и инхибиране на протеолитичното действие на пепсина. В допълнение към буферния ефект на стомашната киселинност, антиацидите могат да променят чревния транзит (магнезиевите съединения причиняват диария и тези с алуминиев запек) и могат да алкализират урината.

В зависимост от степента на абсорбция от стомашния лумен в кръвта, антиацидите могат да бъдат:

  • системно: може да причини метаболитна алкалоза и калциево-алкален синдром (при условия на повишен прием на калций).
  • несистемен: не променя киселинно-алкалния баланс, не причинява алкалоза.

Антиацидите могат да причинят много лекарствени взаимодействия чрез различни механизми: повишеното рН може да промени бионаличността на перорално приложени лекарства, алкализирането на урината може да промени скоростта на бъбречния клирънс на някои лекарства, а ускореният/нарушен чревен транзит може да повлияе на чревната абсорбция на различни вещества. В тази връзка се препоръчва прилагането на което и да е друго лекарство да се извършва 2 часа след приложението на антиацида. За да се увеличи времето за стомашно действие на антиациди, могат да се прилагат едновременно пенообразуващи агенти или антихолинергици. В допълнение към употребата при язвена болест, антиацидите са показани също при гастроезофагеална рефлуксна болест, синдром на Zollinger-Ellison и за профилактика на аспирационна пневмония при пациенти с ATI.

Основните антиациди са:

  • алуминиев хидроксид - несистемен антиацид със слабо, бавно и продължително действие. Неблагоприятни ефекти: запек, изчерпване на фосфатите, остеопороза, енцефалопатия и миопатия при бъбречна недостатъчност, намалена бионаличност (по механизъм, независим от стомашната алкализация) на изониазид, тетрациклин, индометацин, хлорпромазин, дигоксин и пропранол.
  • магнезиев хидроксид - антисистемен антиацид с интензивно, бързо и средно продължително действие. Странични ефекти: диария, депресия на ЦНС.
  • сода за хляб - системен антиацид с бързо, интензивно и краткотрайно действие. Странични ефекти: калциево-алкален синдром, повишено кръвно налягане в сърцето.
  • калциев карбонат - несистемен антиацид с интензивно, бързо и средно продължително действие. Странични ефекти: възстановяване на секрецията на стомашна киселина поради повишена гастринемия, запек, алкалоза, хиперкалциурия (камъни в бъбреците).

i) Хистаминергичните Н2 блокери действат чрез блокиране на Н2 рецепторите в париеталните клетки и предотвратяват ефекта на хистамин за стимулиране на стомашната секреция. Базалната и нощната секреция на солна киселина намаляват.

Основните представители на този клас вещества са циметидин (изоставен, тъй като има ензимен инхибиторен ефект и може да увеличи ефекта на други лекарства, прилагани едновременно, които се метаболизират в черния дроб: диазепам, фенитоин, карбамазепин, теофилин, хинидин, калциеви блокери, лабеталол, пропранол, метопролол, метронидазол), ранитидин, фамотидин, низатидин.

Неблагоприятните ефекти на Н2 блокерите са: главоболие, гадене, умора, безсъние, замаяност, объркване, миалгии, кожен обрив, сърбеж, антиандрогенни ефекти чрез увеличаване на секрецията на PRL (гинекомастия, галакторея, импотентност), диария/запек, тромбоцитопения, артралгии, чернодробна цитолиза.

Хистаминергичните блокери се дават вечер, преди лягане. Те са полезни и при гастроезофагеална рефлуксна болест, синдром на Zollinger-Ellison и преанестезия за намаляване на риска от аспирация на стомашно съдържимо.

Еквипотентни дози за Н2 блокери при активна язва са циметидин 400 mg два пъти дневно, фамотидин 20 mg два пъти дневно, низатидин 150 mg два пъти дневно или ранитидин 150 mg два пъти дневно. За да се предотврати рецидив, дозите се намаляват наполовина.

ii) Инхибиторите на протонната помпа (PPI) действат чрез блокиране на H/K ATP-aza помпата, което води до ефективно намаляване на секрецията на стомашна киселина. ИПП са показани при лечението на язва на стомаха/дванадесетопръстника, гастроезофагеална рефлуксна болест и синдром на Zollinger-Ellison. H/K ATPase инхибиторите са пролекарства: след като се абсорбират в кръвта, те преминават през процес на протониране (биологично активна форма) и се свързват с тиоловите (-SH) групи на цистеиновите остатъци в компонента на протонната помпа, които те блокове (запушването е обратимо при прилагане на глутатион). Времето на полуживот на ATPase е 18 часа, така че секреторната активност на париеталните клетки е блокирана за повече от 24 часа.

Основните представители на класа са омепразол (има ензимен инхибиторен ефект), лансопразол, пантопразол. Страничните ефекти са: вторична хипергастринемия, стомашна лигавична хиперплазия, стомашно-чревни разстройства (гадене, диария, коремна болка), централни нервни разстройства (главоболие, замаяност, сънливост), обрив и преходно увеличение на трансаминазите.

ИПП се дават сутрин, преди закуска. Еквипотентните дози за ИПП са: езомепразол 40 mg/ден, лансопразол 30 mg два пъти дневно, омепразол 20 mg два пъти дневно, пантопразол 40 mg два пъти дневно или рабепразол 20 mg два пъти дневно.

iii) Парасимпатолитиците намаляват базалната секреция и стимулират секрецията на солна киселина чрез блокиране на мускариновите рецептори. Намаляването на скоростта на изпразване на стомаха е изгодно за язва на дванадесетопръстника, но рисково за стомашна язва при липса на антиацидна защита. Други недостатъци на антихолинергиците биха били, че те влошават гастроезофагеалната рефлуксна болест (чрез отпускане на долния езофагеален сфинктер) и намаляват секрецията на слуз и бикарбонат.

Атропинът, неселективно парасимпатолитично вещество, е изоставен при лечение на язва поради странични ефекти (сухота в устата - ксеростомия, мидриаза, повишено вътреочно налягане, нарушено зрение, запек, затруднено уриниране, тахикардия) и множество противопоказания (глаукома, аденом ГЕРБ, пилорна стеноза). Това беше последвано от кватернерни амониеви съединения - пропантелин, метантелин, бутантелин - които имаха ефективност, подобна на атропина при намаляване на киселинната секреция, и запазваха само странични странични ефекти от храносмилането (запек, забавено изпразване на стомаха, благоприятен гастроезофагеален рефлукс). Последното поколение антихолинергици е това на селективните мускаринови антагонисти - пирензепин и телензепин, които блокират само М1 мускариновите рецептори в стомашната стена.

Обичайните дози пирензепин са 50 mg PO 2-3 пъти на ден, а за телензепин 3 mg/ден.

iv) Антигастрините са вещества, които блокират гастриновите рецептори в париеталните клетки. Представителят на класа - проглумид - блокира както гастриновите, така и холецистокининовите рецептори. Обичайната доза е 400 mg PO 3 пъти дневно преди основно хранене.

v) Инхибиторите на карбоанхидразата - като ацетазоламид - са изоставени при противоязвена терапия. Механизмът на действие се състои в блокиране на карбоанхидразата, ензимът, който се намесва в процеса на образуване на Н йони, необходими за синтеза на HCl. Ацетазоламидът също има антиепилептични, диуретични и антиглаукомни свойства. Нежеланите реакции могат да включват: парестезии на крайниците, астения, сънливост, миалгии, алергични реакции, кръвни дискразии.

vi) Аналозите на простагландин имат както защитни ефекти (увеличават секрецията на бикарбонат и слуз, подобряват локалната васкуларизация), така и антисекреторни ефекти (чрез инхибиране на аденилат циклазата, намаляване на концентрацията на цАМФ и следователно намаляване на стимулацията на протонната помпа). Представители на класа - мизопростол (PGE1) и енпростил (PGE2) - са особено показани при профилактиката и лечението на язви, причинени от НСПВС. Нежеланите реакции могат да включват: диария, гадене, маточна стимулация (окситоциков ефект), хипотония. Използва се с повишено внимание при пациенти с чернодробна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, коронарна болест на сърцето или мозъчно-съдова болест. За профилактика на язви при НСПВС, мизопростол се прилага в дози от 200g 3 пъти дневно.

vii) Аналозите на соматостатин (октреотид) имитират ефектите на SS (хормон, секретиран както в мозъка, така и в панкреаса) - инхибира секрецията на ентеропанкреатични пептиди (гастрин, серотонин, VIP, глюкагон, инсулин). Октреотид е показан при гастриноми (синдром на Zollinger-Ellison, множествени язви и нетипична локализация), при контрол на тежки кръвоизливи в горната част на храносмилателната система, при други гастроентеропанкреатични ендокринни тумори (VIPom, глюкагоном, инсулином) и при акромегалия. Нежеланите реакции могат да включват: нарушен глюкозен толеранс, анорексия, гадене, повръщане, подуване на корема, коремна болка, диария, рядко хепатит с жълтеница.

Те са вещества, които благоприятстват защитните фактори на нивото на стомашната лигавица и оказват цитопротективно действие.

Основните представители са:

Повечето пациенти с язва имат инфекция с Helicobacter pylori, така че изкореняването на бацила е важен компонент на лечението. Тъй като HP бързо развива резистентност, се използват комбинации от антибиотици: метронидазол/тинидазол и тетрациклин/амоксицилин/кларитромицин.

За лечение на HP положителна язва са стандартизирани 2 режима на лечение:

1. Тройна терапия (PO, 14 дни, степен на ликвидиране над 90%): кларитромицин 500 mg 2 пъти/ден + метронидазол 400 mg 3 пъти/ден + PPI (езомепразол 40 mg/ден, лансопразол 30 mg два пъти/ден/ден, омепразол 20 mg два пъти дневно, пантопразол 40 mg два пъти дневно или рабепразол 20 mg два пъти дневно). Дозите за други антиНР антибиотици са амоксицилин 500 mg 3 пъти дневно или тетрациклин 500 mg 3-4 пъти дневно.

2. Четворна терапия: бисмут 525 mg субсалицилат се добавя към тройната терапия 3-4 пъти на ден.

Лечението с антибиотици се спира след 14 дни, останалото продължава 4-8 седмици. Оценката на терапията се извършва ендоскопски (особено ако пациентът е симптоматичен в края на терапията) и ако язвените лезии не са затворени пропорционално над 50%, ще се извърши биопсия (със съмнение за злокачествено заболяване); ако язвата е доброкачествена и устойчива на лечение, ще се извърши хирургична резекция. Ако HP инфекцията продължи, антибиотичният режим ще се промени. За усложненията на язвената болест ще се практикува ендоскопска или хирургична терапия.

За лечение на отрицателна HP язва (след НСПВС, синдром на Zollinger-Ellison, стрес язва или свързана с други състояния) H2 блокери се прилагат в продължение на 4-8 седмици за язва на дванадесетопръстника и 10-12 седмици за стомашна язва.