Проблемът с избора на АСЕ инхибитор - Медицински портал ""
АСЕ инхибиторите са една от основните групи лекарства, използвани в кардиологията. Те заемат водещи позиции в антихипертензивната терапия и в лечението на сърдечна недостатъчност. Лекарствата от тази група също са основни при някои усложнения на захарен диабет тип 1 и 2, хронична паренхимна бъбречна болест, коронарна артериална болест, те се използват след миокарден инфаркт и мозъчно-съдови инциденти. По този начин АСЕ инхибиторите са най-важният клас лекарства за много пациенти със сериозни патологии.
АСЕ инхибиторите се използват широко в клиничната практика (в Украйна - 8 оригинални лекарства, в света - 15). Това разнообразие има не само положителни аспекти, но и отрицателни. Лекарят не винаги разполага с точни данни за доказателствената база за определени характеристики на лекарството. Лекарят е бомбардиран с голямо количество информация, резултатите от десетки различни клинични проучвания, които понякога са трудни за разбиране и които търговските фирми тълкуват в полза на своите продукти. Това създава определени трудности при избора на лекарство.
Ръководител на отделението по симптоматична артериална хипертония, Институт по кардиология. Н. Д. Стражеско AMS на Украйна, доктор на медицинските науки, професор Юрий Николаевич Сиренко в своя доклад той обмисля как физикохимичните свойства на лекарствата, характеристиките на тяхната фармакокинетика, могат да осигурят определени предимства за ефикасността и безопасността на АСЕ инхибитор.
- Днес не можем да кажем с увереност дали има класова ефикасност и класова безопасност на някои лекарства, включително АСЕ инхибитори, тъй като целта на създаването на нови лекарства е да се осигури или по-голяма ефективност, или по-голяма безопасност на лечението. За да се разбере този въпрос, трябва да се спрем подробно на специфичните механизми на действие и особеностите на отделните физикохимични свойства на лекарствата. Както знаете, АСЕ инхибиторите участват в метаболизма на ензимите от системата ренин-ангиотензин-алдостерон, както и ензимите на брадикининовата и каликреин-кининовата системи. Трябва да се припомни, че метаболизмът на азотния оксид е твърдо свързан с брадикининовата система, която засяга функционирането на кръвоносните съдове. АСЕ инхибиторите имат ефект и върху синтеза на производни на арахидоновата киселина, което също има редица последици за сърдечно-съдовата система.
Механизмът на действие на всички лекарства от тази група е абсолютно еднакъв. Въпреки идентичния механизъм на действие, лекарствата могат да се различават по химична структура: те съдържат фосфорна, карбоксилна или сулфхидрилна група. Колко важно е за клиничната практика? Понастоящем не са открити доказателства, че химическата структура на някои АСЕ инхибитори има предимства за изпълнението на основните фармакологични ефекти.
Според характеристиките на фармакокинетиката, АСЕ инхибиторите се разделят на три класа.
- Каптоприл-подобни лекарства (абсорбирани в червата, те преминават през черния дроб, където се метаболизират частично, докато активното вещество и неговите метаболити са активни, се екскретират през бъбреците непроменени).
- Пролекарства (тази група включва повечето АСЕ инхибитори, които са неактивни в първоначалната си форма, но в черния дроб се трансформират в активно вещество, което засяга тъканите и органите и също се екскретират чрез бъбреците); в този клас се изолират лекарства от подклас 2а, които се екскретират частично в жлъчката през стомашно-чревния тракт.
- Водоразтворими лекарства (абсорбират се по-лошо в червата от предишните, но те са активно вещество, което оказва пряко своето въздействие и впоследствие се екскретира през бъбреците непроменено).
Какво дава тази класификация за практическата медицина? Съществуват теоретични предпоставки, че например лизиноприл и каптоприл започват да действат по-бързо, тъй като не се подлагат на метаболизма, необходим за синтеза на достатъчно количество от активното вещество. Преобладаващо бъбречният път на елиминиране на лекарството може да играе роля при бъбречни заболявания, при които лекарството ще действа директно върху бъбречната тъкан поради създаването на високи концентрации в отделителния орган. Всъщност практически не са открити разлики в действието на лекарства от различни класове, поради което тази класификация също е безсмислена за клинициста. На практика обикновено се взема предвид само пътят на елиминиране - през бъбреците или стомашно-чревния тракт. В случай на нарушена отделителна функция, което се наблюдава при бъбречни заболявания, сърдечна недостатъчност, при възрастни хора, употребата на лекарства с предимно бъбречен път на елиминиране може да предизвика кумулативен ефект, който лесно може да бъде предотвратен чрез предписване на АСЕ инхибитори с двойно елиминиране маршрут.
Има хипотеза, че такива лекарства са по-безопасни от други. И отново сме принудени да заявим, че няма големи клинични проучвания, които биха могли да потвърдят тази хипотеза.
Ефектите върху лекарствата върху тъканите са много сложна концепция, свързана с липофилността на активното вещество, улавянето му от тъканни структури, рецептори, проникването му в тези структури, тъканния афинитет на самото лекарство и други характеристики. Важно е да се вземе предвид съотношението на свързано и свободно активно вещество в тъканите. Редица лекарства имат крива на „двугорбата“ концентрация в кръвта. Това се дължи на факта, че част от лекарството се свързва с кръвните протеини на тъканите и впоследствие постепенно се освобождава. Каква е ролята на тези характеристики в практическата медицина? Нека разгледаме един от тях - липофилността. Напоследък на това свойство на фармакологичните препарати се придава голямо значение. Съществува теоретична предпоставка, че липофилността определя способността на лекарството да прониква в тъканите. За ACE инхибиторите способността им да проникват в атеросклеротичните плаки също играе роля, тъй като лекарствата от тази група могат да повлияят на процеса на атерогенеза. Независимо от това, дори на ниво експериментални данни, липофилността на лекарствата и техният афинитет към тъканите не винаги съответстват един на друг. Клинично степента на понижаване на кръвното налягане от различни лекарства също не корелира с тяхната липофилност. Има ли друг критерий, по който да се оцени клиничната ефикасност на АСЕ инхибиторите, освен степента на намаляване на кръвното налягане, този въпрос остава отворен.
Степента на безопасност на лекарството може да бъде оценена по страничните ефекти. За АСЕ инхибиторите най-честият страничен ефект е появата на кашлица поради ефекта върху брадикининовата система.
Миналата година експерти от Европейското кардиологично общество анализираха честотата на страничните ефекти на АСЕ инхибиторите и стигнаха до извода, че сухата кашлица се среща при 5-7% от пациентите, приемащи лекарства от тази група, честотата на кашлица при използване на различни АСЕ инхибитори не се различава.
Това мнение на експертите се различава от информацията, която фармацевтичните компании често предоставят, които винаги намират аргументи в полза на по-голяма ефективност или безопасност на своите продукти.
Изборът на дозата на АСЕ инхибиторите, т.е. титруването, остава силно спорен въпрос. От една страна, титруването създава определени неудобства: на етапа на избор на доза пациентът е принуден постоянно да следи кръвното налягане, да увеличава или намалява дозата и да я координира с лекаря. Но, например, при пациент с остър миокарден инфаркт е особено важно да се предотврати хипотония и в този случай титруването е необходимо. Следователно, информацията за метода на дозиране на лекарството не трябва да се оценява по отношение на положителни или отрицателни ефекти, това е много относителен фактор.
За съжаление, много малко изследвания са фокусирани върху ефикасността на генеричните лекарства спрямо марковите лекарства. Но резултатите, които имаме, показват колко различна е ефективността на различните генерични лекарства. Ето защо, когато избира лекарство, лекарят трябва преди всичко да се съсредоточи върху маркови лекарства или генерици с доказана биоеквивалентност.
По този начин, въпреки факта, че механизмът на действие на всички АСЕ инхибитори е идентичен, има важни характеристики на действието на различни лекарства, свързани с техния афинитет към тъканите и фармакокинетиката. Това може да е в основата на значителни разлики между лекарствата от тази група, въпреки че на практика няма надеждни доказателства за това към днешна дата. Всички налични в момента АСЕ инхибитори могат да се считат за еднакво ефективни при понижаване на кръвното налягане и изборът на конкретно лекарство в специфични клинични ситуации трябва да се основава на резултатите от големи рандомизирани проучвания. При предписване на АСЕ инхибитор на пациент е необходимо да се вземе предвид дали лекарството е лицензирано за лечение на специфична патология, дали е доказана неговата ефективност за крайни точки и колко оптимална е дозата на лекарството.
Доктор на медицинските науки, професор в Катедрата по терапия, Факултет за следдипломно образование, Донецки държавен медицински университет на име М. Горки Андрей Едуардович Багрий направи важни допълнения по въпроса за класната и индивидуалната ефикасност и безопасност на лекарствата от групата на АСЕ инхибиторите.
- Изборът на лекарство често се аргументира от гледна точка на неговата безопасност, което до голяма степен се дължи на характеристиките на метаболизма и екскрецията на лекарството. Препоръките на Европейското кардиологично общество (2004) идентифицират редица АСЕ инхибитори, които имат значително елиминиране от черния дроб, а не само от бъбреците - спираприл, фозиноприл и трандалоприл. В същото време, фозиноприл, според производителя, се характеризира с балансирано елиминиране, т.е.при намаляване на чернодробната функция, лекарството се екскретира главно чрез бъбреците.
Остава въпросът дали тежестта на ренопротективния ефект на АСЕ инхибиторите зависи от характеристиките на тяхното елиминиране. Редица учени смятат, че лекарствата, които се екскретират предимно чрез бъбреците, са по-изразени ренопротектори, въпреки че има противоположна гледна точка. Не сме намерили сравнителни проучвания за изследване на този проблем, така че няма начин да предоставим надеждни данни. Трябва да се има предвид, че за повторна защита се използват максимално поносимите дози лекарства, които се коригират в зависимост от наличието и тежестта на уремията (при тежка уремия АСЕ инхибиторите са противопоказани, в случай на умерена и лека бъбречна недостатъчност, е избрана подходяща доза).
АСЕ инхибиторите са доста безопасен клас лекарства, те се понасят добре, техните странични ефекти са предимно клас, поради особеностите на механизма на действие (намалена екскреция на калий, суха кашлица). Употребата на АСЕ инхибитори по време на бременност е изпълнена със сериозни усложнения за плода, въпреки че ако лекарството може да бъде отменено преди началото на втория триместър, бременността може да продължи.
Всички АСЕ инхибитори еднакво опасни ли са по време на бременност? За хората няма такива данни; при животните тежестта на тератогенния ефект е идентична при използване на различни лекарства. Хипотонията на първата доза също е значителен страничен ефект. Това е важно за пациенти със сърдечна недостатъчност, с тежко увреждане на систолната функция на лявата камера, следователно при такива пациенти бавното титриране е правилно, започвайки с малки дози. Различия за специфичните АСЕ инхибитори в това отношение съществуват, тъй като за редица лекарства (периндоприл, фозиноприл и други) възможността за хипотония на първата доза е малко по-рядко посочена, но няма доказателства. Абсолютно същото е положението и със сухата кашлица. Американски експерти смятат, че някои лекарства (периндоприл, спираприл, фозиноприл) са по-малко склонни да причинят кашлица, въпреки че не са открити надеждни доказателства. Независимо от това, в случай на развитие на суха кашлица по време на прием на АСЕ инхибитор, положителен резултат може да бъде постигнат чрез заместване на лекарството от същата група.
Търговските фирми предоставят противоречиви данни за класовите ефекти по отношение на ефективността на ACE инхибиторите. Компаниите, които произвеждат оригинални лекарства, които са се доказали добре, не откриват ефекти в класа при клинични изпитвания, тъй като искат да покажат, че лекарството им е уникално и незаменимо. Компаниите, чиито продукти са нови оригинални лекарства, които все още не са били използвани в клиничната практика, са по-склонни да говорят за ефектите на класа, тъй като за тях е по-важно да наложат своето лекарство на пазара, като не отстъпва на основните лидери от неговия клас. Генеричните компании имат свой собствен подход, така че проблемът остава доста сложен.
Много лекарства (β-блокери, инхибитори на калциевите канали, диуретици, статини и други) всъщност нямат класов ефект. Има някои доказателства относно ефективността на различните АСЕ инхибитори при различни патологии, но те не отразяват напълно реалната картина и не могат да служат като основа за одобряване на една или друга гледна точка. В големи проучвания лизиноприл (при сърдечна недостатъчност, инфаркт, захарен диабет), периндоприл (при захарен диабет, високорискова коронарна болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, след мозъчно-съдови инциденти) и някои други се показват добре.
В момента повечето експерти смятат, че за индикации като хипертония и сърдечна недостатъчност, благоприятните ефекти на АСЕ инхибиторите са класови ефекти. По отношение на такива нови индикации като исхемична болест на сърцето (хронични форми), състояния след инсулт, предимствата на някои лекарства могат да бъдат идентифицирани в съответните проучвания (тъй като предимствата за рамиприл и периндоприл при високорискова коронарна артериална болест вече са идентифицирани ). Вероятно можем да говорим за ефекта на класа по отношение на ефекта върху прогнозата при някои състояния (сърдечна недостатъчност), но еквивалентността на безопасността на лекарствата все още не е потвърдена, следователно формулировките остават несигурни - в конкретни клинични ситуации се препоръчва да се предписват онези АСЕ инхибитори, които вече са доказали своята ефективност и сигурност.