Правилната диета е решението в крайна сметка, решението на всички терапевтични проблеми PDF Free

От фармакокинетичната основа до индивидуалния терапевтичен отговор: Ясни концепции за успеха на лечението Правилната диета ли е решението, в крайна сметка, решението на всички терапевтични проблеми? Професор доктор. W.E. Фармакологичен институт Müller f. Естествен учен Biozentrum от университета J. W. Goethe 60438 Франкфурт на Майн

10 страници в Lancet (Impact Factor) Една проста елиминационна диета (вода, ориз, захар, месо) (колкото е възможно по-свободна от алергенни протеини като мляко, зърнени храни и др.) Показва впечатляващи подобрения в рамките на няколко седмици. относно рисковете от елиминираща диета.

От фармакокинетичната основа до индивидуалния отговор на терапията: Ясни концепции за успеха на лечението 1. Подходяща невробиология 2. Ясна фармакологична цел 3. Различна фармакокинетика Проф. Д-р W.E. Фармакологичен институт Müller f. Естествен учен Biozentrum от университета J. W. Goethe 60438 Франкфурт на Майн

Всеки от отделните гени за кандидат за ADHD обяснява само малка част от вариацията Faraone et al., J Clin Psychiatry 67, Suppl.8 (2006)

Представяне на DAT при хората чрез съвременни образи (PET, позитронно-емисионна томография или SPET, еднофотонна емисионна томография) 1. Непряко: освобождаване на допамин напр. метилфенидат води до намаляване на свързването на допамин D2 рецептора на [11 С] раклоприд. 2. директно: свързване на [11 С] -метилфенидат (123 J-Altropan)

Непряко измерване на DAT чрез намаляване на заемането на D2 според метилфенидат Volkow et al., J Neurosci (2001)

Увеличението на DAT плътността в стриатума при ADHD намалява с увеличаване на възрастта Потенциалът на свързване на допаминовия транспортер (DAT) (получен с 11 C Altropan) в зависимост от възрастта на пациента с ADHD Spencer et al., Biol Psychiatry (2005)

Констатациите относно промените в плътността на транспортиране на допамин в мозъка на пациенти с ADHD са променливи, с настояща тенденция към промяна Volkow et al., Neuroimage 34 (3) 1182 (2007)

Не DAT, а D2/D3 рецепторите? Volkow, ND JAMA 302 (10) (2009)

Допаминът и норепинефринът регулират префронталното внимание и импулсивност Arnsten, J Pediatr (2009)

Префронталната кора филтрира пшеницата от плявата при внимание. Arnsten, J Pediatr (2009)

Интегративен модел на връзката между гените и симптомите при ADHD Tripp и Wickers, Neuropharmacology 2009

От фармакокинетичната основа до индивидуалния терапевтичен отговор: Ясни концепции за успешно лечение 1. Подходяща невробиология 2. Ясна фармакологична цел 3. Различна фармакокинетика Проф. Д-р W.E. Фармакологичен институт Müller f. Естествен учен Biozentrum от университета J. W. Goethe 60438 Франкфурт на Майн

Химическо и фармакологично родословно дърво на метилфенидат (MPH) HO CH 3 CH 3 N H HO тирамин NH 2 ефедрин O OCH 3 NH 2 амфетамин (AMP) HN метилфенидат (MPH)

Инхибиране на невроналния допамин (DAT) или норадреналин (NET) транспортер и везикуларния (VMAT) амин транспортер от амфетамин, метилфенидат и атомоксетин NET DAT VMAT амфетамин +++ ++ ++ метилфенидат ++ +++ - атомоксетин +++ - -

Цели на атомоксетин, ребоксетин, дезипрамин (SNRI) и гуанфацин α 2 (соматодендритен авторецептор) Пресинаптичен норадренергичен неврон Везикул α 2 -авторецептор β α 1 α 2 (α 2A) SNRI гуанфацин постсинаптична норадренергична неврона AC PLC HCC PLC HCC PLC NA) Аденилат циклаза фосфолипаза С активирани хиперполяризационни канали, които могат да се регулират от циклични нуклеотиди

Пресинаптичен неврон DOPAC разграждане в глията до HVS DOPAC Mito MAO Vesicle Tyr TH DOPA DDC Тирозин H + DA NA DA 5-HT H + activ. инхибиране. DA DA освобождаване - DA D2 рецептор Амфетамините инхибират везикулярния транспортер Амфетамините инхибират DAT и NET допамин транспортер DA разпадане в глията до HVS (чрез COMT) GD 1 -, D 5 рецептори AC G i D 2 -, D 3, D4 рецептори К + канали постсинаптичен неврон

Пероралното приложение на 60 mg метилфенидат намалява наличността на DAT. Мерки за допамин D2 (DA D2) рецептор (B max/K d) в стриатум след плацебо и след перорален MP. Намаляването на B max/K d в стриатум с орален MP отразява увеличаването на извънклетъчната DA. MP, метилфенидат хидрохлорид; DA, допамин. Volkow et al., Biol Psychiatry (2005)

Лечението с метилфенидат намалява повишената DAT плътност Krause, K.H. и др. Допаминовият транспортер и невроизобразяването при разстройство с хиперактивност с дефицит на вниманието. Neurosci Biobehav Rev 27: 605-613 (2003) Vlies, J.S. и др. Метилфенидатът регулира надолу допаминовия рецептор и транспортна система при деца с дефицит на внимание хиперкинетично разстройство (ADHD) Невропедиатрия 34: 77-80 (2003) пещера: не може да се изключи изцяло директният ефект на все още присъстващия метилфенидат (свързващ) върху наличието на DAT и др. (2002)

Атомоксетин в сравнение с дезипрамин Блокери +++

Гуанфацин в ADHD алфа2 агонист, подобен на клонидин антихипертензивен агент (Estulic) Относителна селективност за постсинаптични алфа2А рецептори в ЦНС, по-малко понижаване на кръвното налягане и седация Постсинаптичните алфа2А рецептори в префронталната кора посредничат ефекти на норадреналина върху познанието и вниманието

Метилфенидат, атомоксетин, гуанфацин, подобни терапевтични ефекти при ADHD, но различни цели. NET поема задачата на DAT в префронталната кора Коректност на NET и в други структури

Ефект на атомоксетин върху концентрацията на извънклетъчния норадреналин (NE) и допамин (DA) в префронталната кора на плъх Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Ефекти на атомоксетин и метилфенидат върху извънклетъчната концентрация на допамин в различни региони на мозъка на плъх Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Лимбична система Thalamus Neostriatum Hypothalamus Nucleus infundibularis Area tegmentalis ventralis Substantia nigra Locus coeruleus Хипофизна жлеза Mesencephalon Nuclei raphes Церебелум Норадренергично клетъчно тяло Серотонинергично клетъчно тяло Допаминергично клетъчно тяло Pons Medulinerla oblongata Регинална система на гръбначния мозък Регинален гръбначен мозък

Трите системи са функционално взаимосвързани 5-HT2A за NE неврони 5-HT2C за DA неврони

Специфичност или промискуитност на аминотранспортера норадреналин транспортер (NET) допамин> норадреналин> адреналин допамин транспортер (DAT) допамин >> норадреналин> адреналин

От фармакокинетичната основа до индивидуалния терапевтичен отговор: Ясни концепции за успеха на лечението 1. Подходяща невробиология 2. Ясна фармакологична цел 3. Различна фармакокинетика Проф. Д-р W.E. Фармакологичен институт Müller f. Естествен учен Biozentrum от университета J. W. Goethe 60438 Франкфурт на Майн

Метаболизъм Фармакокинетика на MPD Активното вещество е смес от 2 енантиомера (d- + 1-трео) Терапевтичният ефект се основава на d-метилфенидат. Пълна абсорбция на метилфенидат след перорално приложение Елиминиране чрез хидролиза от естерази 53% Бързо елиминиране (t1/2 приблизително 2h), поради кратката продължителност на действие

Относително малка интер-индивидуална вариация в пармакокинетиката на метилфенидат (според Markowitz et al. 2000) AUC, терминален полуживот на фаза на елиминиране, време до максимална концентрация (tmax) и максимална концентрация (Cmax) за метилфенидат за шест здрави субекта, приемащи една перорална доза от MPH, последвано 30 минути по-късно с 0,6 g/kg ETOH за 15 минути. AUC Видим период на полуразпад t max C max ng/ml/hhh ng/ml NO 33 2,9 1,0 8,4 JB 46 3,9 3,0 10,0 RH 49 5,3 3,0 13,5 JW 37 2,2 1,0 12,4 KP 68 2,1 1,0 27,3 LB 57 5,1 4,0 15,9 Средно 48 3,6 2,2 14,6 SD 12 1,4 1,3 6,8

Плазмени нива на метилфенидат при деца с ADHD 3 пъти дневно 10 mg (бързо освобождаване) или 1 x дневно 36 mg (бавно освобождаване, Oros -Technologie, Concerta) Volkow et al., Am J Psychiatry (2003) 160: 1909- 1918 г.

Търговски препарати със забавено освобождаване на метилфенидат Сила на дозата IR/ER Galenik Активно вещество: Метилфенидат Concerta 18, 36, 54 mg 22/78 OROS Medikinet retard 10, 20 mg 50/50 микропелети (ph) Equasym 10, 20, 30 mg 30/70 микропелети Риталин LA 20, 30, 40 mg 50/50 микропелети според Trenk, 2006

Непроблематичната фармакокинетика на атомоксетин (Strattera), но терапевтичната ефикасност отнема седмици (подобно на гуанфацин) абсорбция 100% бионаличност 94-63% t макс метаболизъм полуживот 1-2 часа 5 часа (20 часа - бавен метаболизъм) цитохром P450 2D6 (пещера: 2D6 инхибитори като пароксетин

Относително малък терапевтичен обхват на плазмените нива на метилфенидат Суонсън и Волкоу, 2003

Spencer et al. 2006 Ясна връзка между плазмените нива на метилфенидат и DAT заетост Сурови данни Заетост на допамин транспортер (%) Незабавно освобождаване (макс. 14,1 ± 3,7) Осмотично освобождаване (макс. 17,7 ± 4,7) Ефектът на атомоксетин върху норадреналина транспортер ( NET) ще бъде тук. Корелация на заетостта на рецептора на допамин транспортер и концентрациите на d-метилфенидат в плазмата при здрави субекти след получаване на единична доза незабавно освобождаване (N = 6) или осмотично освобождаване (N = 6) концентрация на метилфенидат плазма d-метилфенидат (ng/ml)