Понижаване на липидите Какво идва след статините

Пархофер, Клаус

При разработването на активни съставки се прилагат подходи, които или намаляват производството на LDL холестерол (или прекурсори) и тези, които водят до повишено разграждане.

Заболеваемостта и смъртността от сърдечно-съдови заболявания намаляват във всички индустриални държави. Това се дължи, наред с други неща, на успешна липидна терапия. Предишни проучвания обаче показват, че дори при добре коригирани пациенти съществува остатъчен риск и че има пациенти, които не постигат целевите стойности въпреки цялостната терапия или които не понасят статините. За тези пациенти разработването на нови лекарства за понижаване на липидите представлява потенциално подобрение. Следват се подходи, които или намаляват производството на LDL (или неговите прекурсори), и тези, които водят до повишена разбивка.

Mipomersen: Аполипопротеин В антисенс олигонуклеотид

Антисенс олигонуклеотидите са молекули, които се прикрепят към определени структури на пратеника РНК (тРНК) и по този начин водят до факта, че генният продукт вече не може да се образува. Съгласно този принцип, аполипопротеин В антисенс олигонуклеотид мипомерсен гарантира, че в черния дроб се образува по-малко аполипопротеин В, в зависимост от дозата (Фигура 1). Аполипопротеин В е основният протеинов компонент на LDL частиците, но също така и техните предшественици (VLDL и IDL). Проучванията показват, че този подход може да намали LDL холестерола (LDL-C) с 30 до 40 процента (1) - при пациенти с различни форми на хиперхолестеролемия, но също така и при пациенти със или без придружаваща терапия със статини.

Интересното е, че плазменото ниво на липопротеин (а) също спада, докато триглицеридите и HDL холестеролът (HDL-C) почти не се променят. Mipomersen трябва да се прилага парентерално (200 mg/седмица подкожно). Основните описани странични ефекти са понякога много досадни реакции на мястото на инжектиране (70–100 процента), повишаване на стойностите на черния дроб (10–20 процента) и понякога грипоподобни симптоми (1). Поради относително изразения си профил на странични ефекти, mipomersen не е одобрен в Европа; в САЩ само за много рядката форма на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Въпреки че активната съставка предлага интересен подход, тя вероятно ще играе второстепенна роля в клиничната медицина.

Ломитапид инхибира микрозомалния триглицериден трансферен протеин

Микрозомният триглицериден трансферен протеин (МТР) е отговорен в черния дроб и червата за факта, че аполипопротеин В е натоварен с липиди и така се образуват липопротеини. Ако този ензим се инхибира, този процес се нарушава (Фигура 1). В резултат на това има дозозависимо намаляване на LDL холестерола и в по-малка степен на триглицеридите. HDL холестеролът остава непроменен.

Пациентите с рядката хомозиготна форма на фамилна хиперхолестеролемия показват намаляване на LDL холестерола до 50% при терапия с ломитапид (2). Увеличение на стойностите на черния дроб при затлъстяване на черния дроб и стеаторея при прием на орални мазнини може да се появи като странични ефекти. Този последен страничен ефект може да бъде избегнат чрез диета с ниско съдържание на мазнини (по-малко от 20 процента от приетите калории) и бавно увеличаване на дозата. Поради това диетично ограничение, терапията с ломитапид изисква голяма доза дисциплина от пациента. Следователно Lomitapid - одобрен в Европа и САЩ - е терапевтичен вариант за пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, които или не достигат LDL целевата стойност въпреки липидната афереза, или които не са подложени на LDL афереза (3).

PCSK-9 антитела алирокумаб, еволюкумаб, бокоцизумаб . . .

Пропротеин конвертазата субтилизин/бисквита тип 9 (PCSK-9) е важен регулатор на функцията на LDL рецептора (диаграма 2а): Протеинът повишава нивото на LDL холестерола в кръвта чрез намаляване на разграждането на LDL рецепторите върху Насърчава хепатоцитите. В резултат на това в черния дроб са налични по-малко рецептори за отстраняване на излишния LDL-C от кръвта (4). По този начин инхибирането на сигналния път PCSK-9 може да бъде нов механизъм за понижаване на LDL-C - и потенциално предотвратяване на сърдечно-съдови усложнения .

Интересното е, че има мутации в гена PCSK-9, които са свързани с намалена функция на PCSK-9. Засегнатите с тези мутации „загуба на функция“ имат значително понижено ниво на LDL холестерол и драстично намалена честота на сърдечно-съдовите събития (5). И обратно, има рядка причина за мутации на PCSK-9 за „повишаване на функцията“ на фамилната хиперхолестеролемия, които водят до повишена активност на PCSK-9 с повишен LDL-C и повишен риск от ИБС (6). Между другото: статините повишават нивото на PCSK-9, което донякъде намалява техния ефект на понижаване на холестерола (7).

Изследвани са няколко подхода за използване на PCSK-9 терапевтично. Най-напредналото е разработването на моноклонални антитела, които инхибират PCSK-9 - като алирокумаб, еволюкумаб, бокоцизумаб и други (Фигура 2b) .

PCSK-9 антителата са много ефективни; те могат да понижат LDL-C с до 70 процента (8, 9). Този ефект може да бъде демонстриран при пациенти с различни форми на хиперхолестеролемия и със и без едновременна терапия със статини и езетимиб. Само при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия и пълна липса на LDL рецептори не може да се докаже ефект (10). Антителата PCSK-9 не само водят до значително намаляване на LDL-C, но и до значителен спад в нивата на липопротеини (а) (приблизително 30 процента). Основният механизъм на падането на липопротеин (а) е неизвестен. PCSK-9 антителата се прилагат парентерално на всеки две или четири седмици. Процентът на нежеланите реакции е на ниво плацебо.

Понастоящем антителата към PCSK-9 все още не са одобрени. Одобрението се очаква през 2015 или 2016 г. В същото време се провеждат няколко големи проучвания на крайни точки, за да се покаже, че намаляването на LDL-C, причинено от антитела PCSK-9, също води до намалена честота на сърдечно-съдови събития. Като цяло това е много интересен подход. Пациентите с висок или много висок сърдечно-съдов риск, които не постигат целевите стойности при предишна липидна терапия, най-вероятно ще се възползват.

Инхибитори на протеини на трансфер на холестеролов естер: анацетрапиб, евацетрапиб

Протеинът за пренос на холестеролов естер (CETP) е протеин, който медиира обмена на липиди между отделни липопротеинови фракции. Инхибирането на този ензим води до много ясно повишаване на HDL-C и намаляване на LDL-C. Този подход е разработен предимно за увеличаване на HDL-C. Междувременно обаче беше показано, че повишаването на нивото на HDL само по себе си е малко вероятно да бъде от полза (11), така че тези лекарства сега се разработват допълнително, особено с допълнителна гледна точка за понижаване на LDL. Струва си да се спомене, че два инхибитора на CETP вече са се провалили (торцетрапиб, далцетрапиб). Torcetrapib е свързан с повишаване на сърдечно-съдовия риск (най-вероятно поради неочаквано повишаване на кръвното налягане) (12). Развитието на далцетрапиб, който няма ефект върху LDL холестерола, е спряно, тъй като не може да се докаже полза в проучване на крайни точки (13).

Двата CETP инхибитора, които в момента се изследват, анацетрапиб и евацетрапиб, не са свързани с някакво повишаване на кръвното налягане и освен повишаване на HDL-C (70-100 процента), водят и до значително намаляване на LDL-C (30-40 процента). Толерантността е много добра. Одобрение може да се очаква само след приключване на проучванията за крайни точки (2017 г.).

Alipogentiparvovec: генна терапия за дефицит на липопротеин липаза

Това е класическа генна терапия, която е одобрена за пациенти с изразена хипертриглицеридемия поради генетичен дефицит на липопротеин липаза (LPL) с повтарящ се остър панкреатит (14). Този генетичен дефект означава, че хранителните мазнини не могат да бъдат обработени правилно. С Alipogentiparvovec (Glybera ®), който се инжектира веднъж в бедрените мускули под анестезия с до 60 инжекции, вектор, натоварен с генния вариант LPL, достига до мускулните клетки. Експресията на LPL протеин сега започва там. Alipogentiparvovec дава възможност на мускулите да поемат превръщането на хранителните мазнини. Допълнителна имуносупресивна терапия трябва да се провежда в продължение на три месеца. След генната терапия се наблюдава намаляване на триглицеридите на гладно (само за няколко месеца) и триглицеридите след хранене (по-дълго откриваеми), както и намален процент на остър панкреатит. Не е ясно при кои пациенти може да се препоръча подобна терапия. Авторът препоръчва такава терапия да се провежда само в контекста на клинични проучвания.

В допълнение към посочените по-горе подходи, в момента се изследват редица други терапевтични подходи за липидна модулация: като антисенс олигонуклеотиди за инхибиране на производството на липопротеин (а) или аполипопротеин CIII. Освен това се разработват допълнителни подходи, които водят до повишено възвръщане на холестерола или подобряват други функции на метаболизма на HDL. Отворен е въпросът дали тези подходи някога ще играят роля.

Разработването на нови средства за понижаване на липидите означава потенциални подобрения за пациентите.

От особено значение е разработването на антитела PCSK-9, които могат да доведат до драстично понижаване на LDL холестерола без значителни странични ефекти.
МТР инхибиторът ломитапид също има вероятност да има определено значение при лечението на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
Състоянието на CETP инхибиторите е напълно отворено. Тяхното бъдеще ще зависи от една страна от резултата от проучванията на крайните точки, но и от това как се представят другите подходи, които се разработват в момента (особено антителата срещу PCSK-9).

В крайна сметка обаче трябва да се покаже за всички новоразработени липидни лекарства дали сърдечно-съдовите събития могат да бъдат намалени. Резултатите от тези проучвания също ще определят дали и в кой момент те са взети предвид в алгоритмите за лечение. ▄

Професор доктор. мед. Клаус Пархофер

Медицинска клиника II - GroЯhadern,
Университетска клиника „Лудвиг Максимилианс“, Мюнхен