По-добро разбиране на синдрома на Барт - MedMix
Открита молекулярна причина за слабост на сърдечния мускул при синдром на Барт: Старши и първи автор на публикацията проф. Д-р Питър Релинг (вляво) и д-р Ян Дудек.
Генетичен дефект при синдрома на Барт засяга главно митохондриите. Пациентите със синдром на Барт страдат предимно от вродена слабост на сърдечния мускул.
Мутация в гена „тафаззин“ задейства синдрома на Барт (BTHS). Мутацията се наследява по Х-свързан рецесивен начин - жените не са засегнати, само мъжете развиват синдром на Барт. Първите симптоми се появяват скоро след раждането или през първите няколко години от живота: сърдечна недостатъчност, неутропения, обща миопатия и нарушения на растежа.
В 14 процента от случаите слабостта на маточната мускулатура е толкова силна, че е необходима трансплантация на сърце. По принцип симптомите на заболяването вече могат да бъдат лекувани добре, продължителността на живота на пациентите със синдром на Барт се е увеличила значително благодарение на медицинския напредък.
Синдром на Барт - сериозно наследствено заболяване
Генетичната причина за синдрома на Барт е открита преди около 20 години. Специалният генетичен дефект води до това рядко, но сериозно наследствено заболяване. Както споменахме, засегнатите страдат от различни симптоми, особено тежка е изразената кардиомиопатия (слаб сърдечен мускул). Не е ясно защо генетичният дефект засяга главно клетките на сърдечния мускул.
Изследователи от Университетския медицински център Гьотинген (UMG) наскоро разследваха молекулярната причина за тази особеност и откриха, че промяната, мутацията на гена, води до решителни промени в клетъчните енергийни централи, митохондриите. Засегнати са по-специално клетките на сърдечния мускул. Нарушенията влошават работата на митохондриите, което означава, че те могат да снабдяват сърдечните клетки с енергия само в нарушено състояние.
Резултатите в детайли
Генетичният дефект при пациенти със синдром на Барт засяга предимно митохондриите. Това означава, че клетките вече не могат правилно да произвеждат митохондриалния липиден кардиолипин. Поради тази липса на зрял кардиолипин, митохондриите губят първоначално мрежообразната си форма и се представят с точков израз (виж фигурата). Кардиолипинът се намира главно във вътрешната обвивна мембрана на митохондриите и влияе върху подреждането на протеиновите комплекси в мембраната. Те са от решаващо значение за осигуряване на правилната работа на митохондриите, за да могат да снабдяват клетката с енергия.
Защо точно дефицитът на кардиолипин влияе върху митохондриалните показатели?
Защо промяната в кардиолипина води главно до сърдечна недостатъчност? По-внимателният поглед върху зрелия кардиолипин донесе на изследователите решителна стъпка напред: Съставът му играе важна роля. Кардиолипинът се среща в малко по-различни форми в различни тъкани. За да се създаде формата, която доминира в сърцето, е необходим самият ген, който е мутирал в синдрома на Барт.
При изследвания на сърдечни клетки, произведени в лаборатория от пациенти със синдром на Барт и в сърцата на мишки, страдащи от синдром на Барт, изследователите са успели да определят забележителни промени. В BTHS клетките имаше значително по-малко супер комплекси в митохондриалната мембрана. Митохондриите също произвеждат много по-малко енергия. Очевидно кардиолипинът влияе върху свързването на отделните комплекси, за да образува супер комплекси, смятат учените. В съответствие с тази променена ситуация, изследователите също откриха повече свободни радикали в клетките на синдрома на Барт, отколкото в здравите клетки.
Изследователите също така забелязват, че един от протеиновите комплекси, които носят електрони в митохондриите, присъства в необичайно ниски нива в сърдечните митохондрии. Вече беше известно за този протеинов комплекс, така нареченият „Комплекс II“, че кардиолипинът е необходим за неговото включване в митохондриалната мембрана. Комплекс II също е важен, за да може да се използват мастни киселини за производство на енергия. Сърцето покрива голяма част от енергийните си нужди от мастни киселини. Така че без комплекс II сърцето има енергиен проблем.
Изходни точки за лечебни стратегии
Със своите открития изследователите са направили важна стъпка към разбирането на синдрома на Барт. Това също води до отправни точки за терапевтична стратегия. По-малко комплекс II означава по-слабо използване на мастните киселини, по-малко супер комплекси и по-лошо производство на енергия. Повече свободни радикали причиняват допълнителен стрес върху клетките. Това знание предлага нови отправни точки за разработване на евентуално нови терапии за пациенти с BTHS в бъдеще. Той също така предоставя нови основни знания за разбиране на сърдечната недостатъчност.
Bertero E, Kutschka I, Maack C, Dudek J. Кардиолипин ремоделиране при синдром на Барт и други наследствени кардиомиопатии. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866 (8): 165803. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165803
Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A, Wozny K, Balleininger M, Reinhold R, Grunau S, Callegari S, Toischer K, Wanders RJ, Hasenfuß G, Brügger B, Guan K, Rehling P. Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A., et al. Дефицит на сърдечно-специфична сукцинат дехидрогеназа при синдром на Барт. EMBO Mol Med.2016; 8 (2): 139-154. doi: 10.15252/emmm.201505644
Ferreira C, Pierre G, Thompson R, синдром на Vernon H. Barth. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., Eds. GeneReviews®. Сиатъл (Вашингтон): Вашингтонски университет, Сиатъл; 9 октомври 2014 г.