Пептидите като активни съставки постепенно набират скорост
Основна навигация
За разлика от протеините, пептидите като активни съставки са по-малко в центъра на вниманието. За това имаше основателни причини. Все повече има признаци, че тези „малки протеини“ сега все по-често ще си пробиват път в светлината на прожекторите на биологичните продукти. Всъщност фармакологичният им възход вече е започнал.
Фондът за терапевтични пептиди не може да бъде по-голям: те се получават от единични, многоклетъчни и многоклетъчни клетки и идват от рекомбинантни или химични библиотеки. Броят на тези биомолекули е объркващ, а броят на техните производни е още по-голям.
Липса на последователност
"По правило пептидните активни съставки имат много слаби страни", казва Таня Вайл, химик с дългогодишен фармацевтичен опит. Много хора споделят мнението на изследователя от Улм. Списъкът с недостатъците на пептидните активни съставки е дълъг.
Дефицит номер едно: пептидите обикновено трябва да се инжектират, тъй като те бързо се разграждат от протеолитичните ензими в храносмилателния тракт. Дефицит номер две: Пептидите имат кратък полуживот, защото се разграждат бързо в клетките. Дефицит номер три: черният дроб и бъбреците бързо отстраняват пептидите от кръвообращението. Недостатък номер четири: Поради хидрофилните си свойства те почти не преминават физиологични препятствия. Грешка номер пет: Изразената им конформационна гъвкавост понякога води до липса на селективност, активира различни целеви структури и води до странични ефекти.
Биоактивен, специфичен и неимуногенен
Процентът на приема се увеличава
Много от пептидните продукти на пазара са пептидни хормони или пептидни производни, които стимулират хормоналното действие. Процентът на приема се увеличава от 2000 г. насам. Предварителният връх беше 2012 г., когато шест пептидни активни съставки излязоха на пазара в САЩ и пет в ЕС. Един обаче в САЩ беше изтеглен през 2013 г. Агонист на GLP-1R (ликсисенатид) е одобрен за лечение на диабет тип 2 през 2013 г., докато синтетичният пептиден хормон (афамеланотид) за профилактика на рак на кожата все още се изследва от EMA до средата на 2014 г. През 2006 г. на пазара излезе рекомбинантен човешки паратиреоиден хормон (Preotact) за профилактика на вертебрални фрактури при жени в менопауза.
Има около дузина пептидни молекули в късните клинични фази. Одобрените пептидни активни съставки покриват широк спектър от показания и се прилагат интравенозно, подкожно, инхалационно и дори орално (линаклотид). По-голямата част от приблизително 120 тествани вещества са насочени към индикациите за онкология и инфекция. Повече от половината от пептидите на тръбопровода имат една цел в полезрението си и десета мишена. Целевите структури, които са най-често насочени, са мембранните протеини, които са разположени във външната клетъчна мембрана и провеждат външни стимули във вътрешността на клетката, преди всичко рецептори, свързани с G-протеин (почти 40%, според Kaspar/Reichert). Много от пептидите, които в момента са във фаза II, са свързани с други молекули, напр. ПЕГ или липиди свързани. Като индикация за повишеното значение на пептидната терапия се съобщава, че пептидите представляват около половината от кандидатите за фаза I през последните две години.
Стабилизирайте и функционализирайте
Оптимизацията напредва
Според оценката на Weil, някои стратегии за оптимизация вече са достигнали определена степен на зрялост. Междувременно се провеждат експерименти върху животни с капсулирани пептидни активни съставки, които трябва да преминат през стомашно-чревния тракт. Бионаличността на пептидите може да бъде удължена чрез транспортирането им с помощта на нановикули като мезопорести силициеви частици или чрез прикрепване на полимери като полиетилен гликол групи към пептидните активни съставки (ПЕГилиране). Тези полимери са известни с ниската си адсорбция върху плазмените протеини, което поддържа активните съставки стабилни в кръвния поток за по-дълго и им позволява да достигнат клетъчните повърхностни рецептори.
Изследванията също очакват стабилизиращ ефект от добавянето на групи към биомолекулите, които не се разпознават толкова бързо от ензимите. Разграждането на активните пептидни съставки от храносмилателни ензими може да бъде забавено, например чрез включване на D-аминокиселини вместо L-аминокиселини. Наскоро работните групи на Münch, Kirchhoff и Weil идентифицираха и характеризираха пептид, който образува видими агрегати, които значително подобряват транспорта на вируси в клетките и биха могли да представляват интерес за генната терапия например. „Тук има някои много обещаващи подходи“, не на последно място в Улм, където изследванията са по-напреднали, отколкото при орална наличност, казва Таня Вайл.
Нови звезди сред биологичните продукти?
Биологичните вещества като пептидите придобиват все по-голямо значение благодарение на тяхната висока специфичност и биологична активност, тъй като много малки молекули се провалят поради токсични метаболити и неволни взаимодействия. С оглед на усъвършенстваните стратегии за оптимизация, пептидните активни съставки сега се считат за привлекателен клас вещества, които могат да разкрият нови индикации в полусинтетичната област, включително в областта на ЦНС (Vlieghe, 54). Пептидите вече се тестват като противоракови и противовъзпалителни средства, като антибиотици и ензимни инхибитори при голям брой показания. Очаква се голямо бъдеще за антимикробните пептиди.
Търсенето на активни съставки в природата не е нова идея, търсенето в човешките телесни течности е ново. Това би могло да бъде предимство, защото "проблемът винаги е разделянето, дори с малки молекули, тяхното изолиране и пречистване", казва Вайл. Собствените пептиди на тялото логично имат различен токсикологичен профил от екзогенните вещества, извлечени от гъби или цитотоксичните вещества от кората на дърветата.
И не само изследователите от Улм вярват, че деградомът, сумата от протеините, разградени от протеолитичните ензими, не е биологичен отпадък и съвпадение. Важността на това разграждане се подкрепя от наблюдението, че повече от 500 протеази, които изрязват тези пептиди от протеини, могат да бъдат променени при патологични условия. Освен това има все повече доказателства, че някои от тези продукти на разцепване на по-големи протеини показват специфична и понякога до висока степен неочаквана активност срещу човешки патогени.
Най-вероятно много важни пептидни имунни модулатори и ефектори са скрити в човешкия организъм. Вече са известни десетина терапевтично интересни пептиди с антимикробна и анти- или провирусна активност, които се ловят от човешки пептидни библиотеки (Münch, Ständker, 15). Не всеки пептид, получен от телесни течности, е подходящ за разработване като терапевтичен агент. Екипът на Улм също оценява печалбата от знания като печалба. Защото тяхната надежда е да повишат нашето разбиране за това как клетките се контролират и как те навлизат в клетките и в процеса да открият напълно нови активни или защитни механизми в тялото.
Литература/Източници:
Münch, J.; Щендкер, Л.; Forssmann, W-G.; Kirchhoff, F.: Откриване на антимикробни агенти от човешкия пептидом (все още непубликуван).
Kupferschmidt, K.: В кухнята на вещицата за нови лекарства, Tagesspiegel, 02.01.2014.
Уанг, Т.; Pfisterer A., Kuan, SL, Wu, Y., Dumele, O., Lamla, M., Müllen, K., Weil, T.: Универсален и биоортогонален подход за кръстосано свързване на ДНК, протеини и пептиди чрез превключвателят на рН, Chem. Sci. 2013, 4, 1889-1894.
Fischer, L.: Антибиотични алтернативи, част 3: Антимикробни пептиди, 21 май 2013 г .: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.scilogs.de/fischblog/antibiotika-alternativen-teil3-antimikrobielle-peptide/
Каспар, А.А .; Reichert, J.M.: Бъдещи насоки за развитие на пептидна терапия, Drug Discovery Today, предварителна публикация юли 2013 г .; Откриване на лекарства днес, том 18, бр. 17-18, стр. 807-817 (септември 2013 г.)
Maral Yolamanova, et al.: Пептидните нанофибрили засилват трансфера на ретровирусен ген и осигуряват бързо средство за концентриране на вируси, Nature Nanotechnology, том 8, февруари 2013 г., стр. 130-136
Уанг, Джорджия: Насочено с база данни откритие на мощни пептиди за борба с HIV-1 или Superbugs, Pharmaceuticals 2013, 6, 728-758, DOI: 10.3390/ph6060728
(включително доказателства за повече от дузина бази данни за природни антимикробни пептиди)
Shah, T.: Bioconjugates: The Adaptable Challenge, BioPharm International, Електронно препечатана форма от януари 2013 г.
Lico, C.; Санти, Л.; Turyman M. et al.: Използването на растения за производството на терапевтични човешки пептиди, Plant Cell Rep (2012) 31, стр. 439-451, DOI: 10.1007/s00299-011-1215-7.
Jani, P., Manseta, P., Patel, S.: Фармацевтични подходи, свързани със системното доставяне на протеинови и пептидни лекарства: Преглед, Int J Pharm Sci Rev Res, февруари 2012 г., стр. 42-52.
Равал, К. М.; Vaswani, P.S .; Majumder, D. R.: Микробна биотрансформация: Фармацевтични пептиди, Journal of Biological and Food Science Research, том 1, брой 1, стр. 1-14, 3/2012.
Суарес-Хименес, G-M.; Бургос-Ернандес, А.; Ezquerra-Brauer, J.-M.: Биоактивни пептиди и депсипептиди с противораков потенциал: Източници от морски животни, Морски лекарства 2012, 10, 963-986, DOI: 10.3390/md10050963.
Карол, Дж .; Махони, Дж.: Антимикобактериални пептиди, Биоинженерни бъгове 2: 5, стр. 241-246, септември/окт. 2011 (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dedx.doi.org/10.4161/bbug.2.5.16229).
Родни, Л.: Бъдещето на развитието на пептидите във фармацевтичната индустрия, Фар Производство: Международният преглед на пептидите, септември 2010 г.
Vlieghe, P .; Lisowski, V. et al.: Синтетични терапевтични пептиди: Наука и пазар, Drug Discovery Today, том 15, Числа 1/2, януари 2010 г.
Moll, G. N.; Kuipers A., Vries, L. de, Bosma, T., Rink, R.: Технология за биологично стабилизиране на пептидни лекарства: ензимно въвеждане на тиоетерни мостове, Drug Discovery Today: Technologies, Vo. 6., N0. 1-4, 2009, e1-18.