Патогенезата на безалкохолния стеатохепатит (NASH) и рационални концепции
1 От Клиниката по вътрешни болести II Университетска болница Саарланд, Хомбург/Директор Саар проф. Д-р. мед. Lammert Безалкохолният стеатохепатит (NASH): Концепции за патогенеза и рационално лечение Дисертация за придобиване на степен на доктор по медицина в Медицинския факултет на Университета Саарланд 2016 г., представена от Junko Clara Huebers born. на в Qui Various/Saar
3 Съдържание Съдържание Съкращения Страница IV 1. Резюме 1 Резюме на английски език 2 2. Въведение Теориите за синдрома на NASH за произхода на NASH Диагностика Инсулинова резистентност и разпространение на NASH Текущо лечение Диференциация от наследствената хемохроматоза Уязвимост на хепатоцити, водещи ензими и биомаркерни железацимациламулацимулацикуламулацикуламулацимакуламулацимакуламезалюмциклеумулацимакуламезалюмацилумекулмазолуменцимуларните клетки Различия между NASH и хемохроматоза Влияние на липидната пероксидация Цели и въпроси на тази работа Материал и методология 3.1 Популация от пациенти Наблюдение на пример на пациент с NASH Методи на изследване Наблюдение на случай при използване на UDC Наблюдение на случай по време на кръвопускане Лабораторни анализи Участващи лаборатории Остра лаборатория Определяне на хематокрит 18 I
4 измервания на кръвната захар тест за толерантност към глюкоза скорост на утаяване на еритроцитите урина анализи откриване на окултна кръв нормален обхват на лабораторни параметри флеботомия цитологични изследвания общи данни за пациента сонографски методи статистически методи анализ на резултатите от популацията на пациентите с мастен черен дроб и чернодробен хепатит анализ на възрастта и свързания с пола анализ на лечението на пациент с непотвърдено сравнение на липидите Пациенти с UDC и кръвопускане Предишен период Използване на UDC кръвопускане терапия OGT тестове и определяне на инсулин Последващи проверки Биопсии на черния дроб Сонографски находки Ефекти на UDC и кръвопускане при пациенти без NASH UDC ефект в дългосрочно проучване Последователна терапия с кръвопускане Корелация между чернодробните ензими и параметрите на метаболизма на желязото 42 II
6 5.20 Желязо в метаболитен транзит Проблеми с интерпретацията на серумния феритин Препоръки за потвърждаване на диагнозата и лечение на NASH въз основа на резултатите от тази работа Перспективи за по-нататъшни разработки Библиография Публикуване на частични резултати от тази работа Признание Приложение 88 IV
7 съкращения: AA AP ASH Bili BMI BSG Bz C 282 Y CK-18 CYP DFO EDTA ELISA F FO GGT GOT GPT Hb HbA 1 c HCC HDL HH hkt hms HOMA IR IR LDH LDL MCL MS NAFLD NASH Атомна абсорбционна спектрометрия Алкален фосфатапатис Алкален фосфатапатис Масов индекс Скорост на утаяване на еритроцитите Мутация на кръвната захар на синтеза на HFE Цитокератинов маркер Система на цитохром P Десфериоксамин Етилендиаминтетраоцетна киселина Имунен анализ на феррит Фериоксамин гама глутамил транспептидаза Глутамат оксалат синдром хемопромезила глютамат глюкоза синдром хемопротеаза глютамат глюкоза гемоглобин глюкоза глюкоза синдром хеминогелаза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глюкоза глютама Инсулинова резистентност Лактат дехидрогеназа Липопротеин с ниска плътност Медиоклавикуларна линия Метаболитен синдром Безалкохолно мастно чернодробно заболяване Безалкохолен стеатохепатит V
8 NID Близо дефицит на желязо OGTT Перорален тест за глюкозен толеранс P Значение RE Ретикулоендотелна система РНК Рибонуклеинова киселина ROS Реактивни кислородни видове SDM Стандартно отклонение на средното SeF Серумен феритин SEM Стандартна грешка на средната st за tfrin рецептор трансферат TFR1 Рецептор рецептор 1 TFR2 церий t-тест Студентски тест UDC/UDCA Урсодезоксихолева киселина ЦНС Централна нервна система VI
23 (UDC) за проверка на съответните параметри на метаболизма на желязото и мазнините. 6. При тествано лице със селективно повишена активност на чернодробните ензими в резултат на постоянна консумация на алкохол, кръвопускането трябва да се извършва за по-дълги периоди от време. По време на терапията с флеботомия в кръвта трябва да се следват съответните лабораторни данни за метаболизма на желязото, както и избрани чернодробни стойности. 7. Резултатите от тези изследвания трябва да бъдат критично сравнени с предишните идеи за генезиса и терапията на синдрома на NASH. Резултатите от тази дисертация трябва да послужат за формулиране на разумни предложения за подобряване на диагностиката и лечението на синдрома на NASH и здравословните разстройства, свързани с този синдром. 15-ти
36 Фиг. 1. Избрани лабораторни параметри от Таблица 4 в графично представяне (средни стойности ± SDM). 28
42 Фиг. 3b. Ход на стойностите на GPT () и GGT (), серумно желязо () и серумен феритин () и хематокрит () при ежедневно перорално приложение на урсодезоксихолева киселина (UDC) в доза от 2 g на ден при пациент с потвърден синдром на NASH. Фигура 3в. Ефекти на повтарящата се кръвопускаща терапия върху стойностите на GPT () и GGT (), серумно желязо (), серумен феритин () и хематокрит () при пациент с потвърден синдром на NASH. 34
45 4a) 4b) 4c) 4d) Фиг. 4. Определяне на кръвната глюкоза () и инсулина () при перорално тестване на глюкозен толеранс (OGTT): OGTT преди (a), по време (b) и (c) и след терапия за кръвопускане ( д). С тази терапия стойностите на Hkt на пациента на NASH са намалени от 58% на 38%. 37
51 5a) 5b) 5c) Фиг. 5. Ефект на UDC при пациенти с хиперхолестеролемия: 5a) феритин, 5b) Hkt () и SeFe (), 5c) холестерол. 43
52 6а) 6в) 6б) Фиг. 6. Ефект на кръвопускането върху свързано с алкохола чернодробно заболяване: ход на стойностите на Hct, серумен феритин и GPT през периода на флеботомията (стрелки), както и в периода преди и след наблюдението. 44
53 Фиг. 7. Стойности на GGT по отношение на серумния феритин. Кривата беше определена чрез полиномно приближение. по време на флеботомия след флеботомична терапия Фиг. 8. Връзка между стойността на хематокрита и GGT по време на флеботомичната терапия (горен ред) и в периода след спиране на флеботомията (долна линия). Данните са получени от тествано лице с алкохолно увеличение на трансаминазите. Има много добра (линейна) корелация между двете прави линии със стойности на r> 0,85. Двете прави линии се движат успоредно (p = 0,01). 45
54 Фиг. 9. Зависимост на плазмените активности на чернодробния ензим GGT от серумното желязо. Флеботомията намалява концентрацията на серумно желязо по време на флеботомично лечение на пациент с хронична злоупотреба с алкохол от начална стойност от 190 µg/dl до стойности в долните нормални граници. Хиперболичната крива се определя от необработените данни със софтуера за призма GraphPad. Фиг. 10. Кумулативно представяне на влиянието на кръвопускащата терапия за понижаване на хематокрита върху серумния феритин () и върху активността на GPT (). Стойностите са съставени от данните, водещи до фиг. 6, и са обобщени статистически като криви. 46
62 CH 3 Фиг. 11. Структурна формула на използвания тук епимер на урсодезоксихолевата киселина (UDC). Свойства: Урсодезоксихолевата киселина (UDC) е бяло до жълтеникаво кристално вещество. Съдържа% 3-α-7-β-дихидрокси-5-β-холан-24-киселина (C 24, H40; O4) на базата на изсушеното вещество. Молекулно тегло: 392,6. Разтворим в метанол, етанол и оцетна киселина. Практически неразтворим във вода. pk a стойност 5. Урсодезоксихлозната киселина е относително нечувствителна към влиянието на кислород, светлина, влага и високи температури. 5.8 Други механизми на действие на UDC В допълнение към способността на урсодезоксихолевата киселина да понижава нивата на серумния феритин при пациенти с NASH, която беше показана за първи път в тази работа, за UDC се обсъждат различни други механизми на действие, които могат да повлияят благоприятно на симптомите на NASH. Те включват антиоксидантни ефекти, антифибротични ефекти, противовъзпалителни ефекти и стимулиращ ефект върху регенерацията на чернодробните клетки (табл. 7). Обсъжда се и терапевтично значимо влияние на UDC върху ензимите на чернодробния липиден метаболизъм с понижаване на серумния холестерол. Таблица 7: Преглед на възможните механизми на действие на урсодезоксихолевата киселина (UDC). Противовъзпалително вазоактивно 54
71 Схема 1. Патофизиологични процеси по време на генезиса на NASH и прогресирането му до чернодробна цироза. (вж. Finch и Huebers, стр. 91) 5.18 Сравнение на NASH и хемохроматоза Терапия за кръвопускане при хемохроматоза Най-важната мярка при лечението на HH е премахването на излишното и токсично желязо от тялото. Това се постига лесно и евтино чрез кръвопускаща терапия. Понякога тази терапия трябва да се провежда цял живот. Със знанието за стойността на хематокрита и изтеглените кръвни обеми, загубата на желязо в претовареното с желязо тяло, причинена от флеботомия, може да бъде балансирана много прецизно Кръвопускане и параметри на метаболизма на желязото В самия организъм успехът на флеботомията се отчита чрез параметри на метаболизма на желязото В допълнение към простата стойност на хематокрита, определянията на серумно желязо, серумен трансферин и серумен феритин се използват за контрол на 63
76 Фиг. 12. Схематично представяне на вътрешния метаболизъм на желязото, включително появата на ниско молекулно тегло, каталитично активно желязо (желязо при преминаване). Това може да се противодейства чрез специфични хелатообразуващи агенти за тривалентно желязо като DFO. По време на тази реакция се образува фериоксамин (FO). Ако хепатоцитите са изложени на желязо, FO се екскретира с фекалиите. Хелационното желязо, което идва от ретикулоендотелната система, се появява в урината. Този тест позволява частично отстраняване на каталитично активното желязо, образувано в хепатоцитите, със съответната продължителност на терапията. Терапията с кръвопускане обаче води до успех по-бързо. Ако има възпаление, ретикулоендотелната (RE) система освобождава по-малко желязо към молекулата на трансферина в плазмата (RE блок с инфекциозна анемия). Ако възпалението продължи, може да се получи леко претоварване с желязо на системата RE. Този факт обаче не е от токсичен характер и по този начин се различава значително от претоварването с желязо на хепатоцитите. След спиране на възпалението, RE блока бързо се вдига. (вж. Финч на ал. стр. 91) 68
77 Фиг. 13. Структура на фериоксамин (FO) в равнинно представяне. Фиг. 14. Характеристики на свързващите желязо ароматни съединения. а) Аналози на 2,3 дихироксибензоена киселина. Те имат способността да свързват тривалентно желязо. Образуваните комплекси често са наситено сини и са били използвани за направата на мастила. Важни структурни характеристики за свързването на желязото са хидроксилните и корбоксилните групи, които могат стабилно да свързват тривалентното желязо под формата на пръстеновидни хелатни комплекси. 69