Открити са нови потенциално терапевтични цели за безалкохолна мастна чернодробна болест
Rab24 е малка Rab GTPase, за която е доказано, че е нов регулатор на митохондриалната активност и пластичност. Изследователската група, ръководена от учения за диабет Аня Цейгерер, успя да докаже, че Rab24 е силно регулиран в черния дроб при пациенти със затлъстяване с NAFLD. В следваща стъпка тя успя да докаже, че намаляването на Rab24 в модели за свързано с диетата затлъстяване значително подобрява чернодробната стеатоза и глюкозния толеранс. Това показва общо подобрение в здравето на черния дроб и организма. Следователно Rab24 е нова потенциална терапевтична цел за лечение на NAFLD.
„Разпространението на диабет тип 2 и неговите съпътстващи заболявания като NAFLD се увеличава неимоверно. NAFLD засяга 1,8 милиарда души по целия свят и на пазара няма одобрени лечения. Следователно е особено важно да се изследват нови вътреклетъчни цели като Rab24 за възможни терапевтични възможности “, казва Anja Zeigerer.
По-малко Rab24, по-добра функция на митохондриите
В търсенето на нови терапевтични цели, групата на Anja Zeigerer се концентрира върху компоненти на машината на вътреклетъчната транспортна система и целостта на органелите. Групата анализира нови функции на кандидатите за мембранен транспорт при контрола на чернодробния глюкозен и липиден метаболизъм. Екипът откри Rab24 като нов регулатор на динамиката на митохондриите и енергийния метаболизъм.
Динамиката на митохондриите се регулира силно от тяхната пластичност и оборот, което от своя страна се контролира от наличието на хранителни вещества. Постенето инхибира разделянето на митохондриите и индуцира силно свързани и по-функционални митохондрии, които могат да използват всички налични субстрати за производство на енергия. При метаболитни заболявания с постоянно пренасищане с храна митохондриите са фрагментирани, което значително намалява тяхната активност и дихателна способност.
Групата установи, че Rab24 засяга машините, отговорни за разделянето на митохондриите, и чрез намаляване на Rab24, митохондриите са по-добре свързани и следователно по-функционални. Интересното е, че групата открива натрупване на Rab24 в черния дроб на пациенти със затлъстяване с NAFLD. Това натрупване може да доведе до увеличен брой фрагментирани митохондрии и увеличено съхранение на енергия при тези пациенти. Данните, получени от намаляването на Rab24 в модели на свързано с диета затлъстяване, предлагат перспектива за терапевтично приложение на клетъчни регулатори - като Rab24 за NAFLD. В допълнение, резултатите подчертават функционалната връзка между вътреклетъчния мембранен транспорт и системната метаболитна дисфункция.
„В следваща стъпка бихме искали да изследваме по-внимателно Rab24 като потенциална терапевтична цел за NAFLD. Нашата цел е да намерим инхибитори, които инхибират ефекта на Rab24 върху разделянето на митохондриите и да тестваме дали такива инхибитори могат да имитират подобренията, наблюдавани в това проучване “, обяснява Сюзън Сейц, първият автор на изследването.
Силно вътрешноинституционално сътрудничество и финансиране
Изследването е проведено под ръководството на проф. Стефан Херциг, директор на Института по диабет и рак. Той се възползва значително от инфраструктурата на Helmholtz Zentrum München: Вдъхновен от сътрудничеството с немската клиника за мишки и проф. Мартин Храбе де Анджелис, Институт за експериментална генетика; подкрепена от Лайпцигския сателитен институт HI-MAG в сътрудничество с проф. Матиас Блюер, който предостави ценни човешки проби за експресивни анализи; и финансиран от Германската изследователска фондация (DFG), Европейската фондация за диабет (EFSD) и Германския център за изследване на диабета (DZD).