От катедрата по човешка генетика в Рурския университет в Бохум директор проф
От катедрата по човешка генетика в Рурския университет в Бохум Директор: проф. Д-р мед. J.T. Epplen Оценка на човешкото генетично консултиране за страдащи от HNPCC и хора в риск Встъпителна дисертация за получаване на докторска степен по медицина от висш медицински факултет на Рурския университет в Бохум, представена от Андрей Дженералов от Донецк 2005
Декан: Лектор: Събеседник: проф. Д-р мед. G. Muhr проф. Д-р J. T. Epplen Проф. Д-р обратно нат. Б. Eiben Устен изпитен ден: 25.10.2005
Съдържание Страница 1. Въведение 4 1.1. Колоректален рак и HNPCC 4 1.1.1. Епидемиология и честота 4 1.1.2. HNPCC: История на откритието 5 1.1.3. HNPCC: Основи на молекулярната генетика 5 1.1.4. HNPCC: клинични характеристики 6 1.2. Скрининг и семеен риск 7 1.2.1. Критерии от Амстердам 7 1.2.2. Критерии на Bethesda 8 1.2.3. Стратегии за изясняване на HNPCC 8 1.3. Генетично консултиране за HNPCC и спектър на молекулярно-генетичната диагностика 9 1.4. Препоръчителни превантивни медицински прегледи 12 1.5. Въпроси 13 2. Материал и методи 15 2.1. Учебна група и процес на събеседване 15 2.2. Методология 15 2.2.1. Стандартизиран въпросник 15 2.2.2. Използвани статистически процедури за изпитване 17 2.2.3. Статистическа оценка 17 3. Резултати 19 3.1. Социодемографски данни и критерии за родословно дърво 19 3.2. Оценка на ситуацията с консултиране (въпрос 1; въпроси 8-10) 20 3.3. Решение за или против генетично изследване (въпрос 2) 22 3.3.1. Влияние на тестовото възприемане от групи в социалната среда (въпроси 12-17) 22 3.3.2. Влияние върху възприемането на теста от хора от медицинската среда (въпроси 18-26) 25 1
3.3.3. Индивидуална оценка на риска (въпроси 27 и 29) 26 3.3.4. Възможни ефекти от генетичните тестове (въпроси 53-67) 28 3.3.5. Причини за или против генетичен тест (въпроси 68-73) 31 3.3.6. Предаване на информация в семейството (въпроси 74-79) 33 3.4. Превантивно поведение след генетично консултиране (въпрос 3) 33 3.4.1. Използване и редовност на колоноскопията преди и след генетично консултиране (въпроси 30-39) 33 3.4.2. Използване и редовност на гастроскопията преди и след генетично консултиране (въпроси 40-42) 37 3.4.3. Употреба и редовност на гинекологичните грижи 38 3.4.4. Употреба и редовност на цитологията на урината и абдоминалната сонография (въпроси 48-52) 39 4. Дискусия 42 4.1. Дискусия на методологичния изследователски подход 42 4.2. Оценка на ситуацията с интердисциплинарното консултиране (въпрос 1) 42 4.3. Решение за или против генетичния тест (въпрос 2) 43 4.4. Превантивно поведение след генетично консултиране (въпрос 3) 48 5. Резюме 51 Литература 53 Приложение 59 Благодарности 67 CV 68 2
Списък на използваните съкращения Фиг. CFS df DNA et al. FAP Фигура Синдром на семейството на рак/Синдром на семейството на рак степени на свобода/Дезоксирибонуклеинова киселина/Дезоксирибонуклеинова киселина и др./И други фамилни аденоматозни полипози/фамилни аденоматозни полипози HNPCC Наследствен неполипозен колоректален рак/наследствен неполипоза MSzinomar MLHinomar MLHinomar MLHinomar., MIN N средно/средно микроядрено ляво хистоничен меланоцит-стимулиращ хормон Микросателитна нестабилност/брой на микросателитна нестабилност/брой% проценти P SD Sig.Tab. Вероятност/вероятност стандартно отклонение/значение на стандартно отклонение Таблица 3
Въведение 1.2.2. Критерии на Bethesda Не всички семейства HNPCC могат да бъдат идентифицирани по строгите критерии от Амстердам. Широкият спектър от местоположения на органи, малки семейства и липсата на знания за причината за смъртта на близки членове на семейството са фактори, които затрудняват идентифицирането на семействата на HNPCC, дори и при най-внимателното събиране на историята [58]. Групата от хора, които - дори ако критериите Амстердам I или Амстердам II не са изпълнени - могат да имат синдром на HNPCC, се определя от критериите на Bethesda, изброени по-долу (трябва да бъде изпълнен поне един критерий): - Хора с рак в Семейства, които отговарят на критериите от Амстердам; - Хора с 2 синхронни или метахронични карциноми на дебелото черво/ректума или туморни заболявания, свързани с HNPCC; - двама засегнати членове на семейството, свързани предимно с карцином на дебелото черво/ректума и/или свързано с HNPCC туморно заболяване (60-годишна възраст. Фиг. 2 Възраст на търсещите съвет 70 60 Честота 50 40 30 20 10 0 неженени разведени, живеещи отделно Фиг. 3 Семейно положение на тези, които търсят съвет 19-ти
Резултати Въпросът за това как се чувстват търсещите съвет, седейки срещу трима съветници от различни медицински професионални групи (въпрос 9), е получил средна стойност 7,8 (с редовна скала от 1 = неприятно до 10 = много приятно). Стандартното отклонение тук беше 2.3. Таблица 4 Усещане за ситуацията на консултиране (въпрос 9) Приблизителни стойности Абсолютна честота [n] Относителна честота [%] 1 1 1,3 2 2 2,6 3 2 2,6 5 10 12,8 6 5 6,4 7 10 12, 8 8 12 15,4 9 8 10,3 10 28 35,9 Общо 78 100,0 Въпрос 10 се отнасяше до оценката на това колко разбираемо съдържанието беше представено от консултанта. Това беше оценено със средно 9 (с редовна скала от 1 = неразбираемо до 10 = много разбираемо). Стандартното отклонение е 1,3. Таблица 5 Разбираемост на фактите (въпрос 10) Приблизителни стойности Абсолютна честота [n] Относителна честота [%] 3 1 1,3 6 2 2,6 7 3 3,8 8 22 28,2 9 8 10,3 10 42 53, 8 Общо 78 100,0 21
3.3. Решение за или против генетично изследване (въпрос 2) Резултати 3.3.1. Влияние на тестовото възприемане от групи в социалната среда (въпроси 12-17) Във въпрос 2 се изследва възможното влияние върху решението на тези, които търсят съвет за или против възприемането на генетичните тестове от хората в социалната среда. Въпроси 12-14 трябва да определят до каква степен това решение е повлияно от членовете на семейството (деца, съпруг и т.н.). Приятели и познати (въпрос 15), както и контакти с лекари (въпроси 16 и 17) също бяха взети под внимание. Интервюираните бяха помолени да използват редовна скала, класирана от 1 (минимум) до 10 (максимум), за да оценят влиянието върху тяхното решение за тест. За всички въпроси 1 означаваше, че не е повлиян изобщо, а 10 за много силно повлиян. В първата стъпка средните стойности на оценените стойности за групата на тестовите възприематели, както и за групата на отхвърлящите тестове, бяха описано описани и представени графично (вж. Фиг. 4-5). Консултант в разговор Наблюдаващ лекар Приятели/познати Роднини Деца Съпрузи 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Оценка по редовната скала Фиг. 4 Средни стойности на влиянието върху отхвърлящите тестове 22
Резултати Консултант в разговор Наблюдаващ лекар Приятели/познати Роднини Деца Съпрузи 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Оценка по редовна скала Фиг. 5 Средни стойности на въздействието върху изследваните субекти И в двете групи средните стойности са над 3 за засягащите лица съпруг/съпруга, деца, съветници в разговор, за разлика от категорията роднини/приятели (средна стойност по-малка от 2). Ясна разлика между двете групи може да се види при оценката на влиянието от лекуващия лекар: в групата на тестващите рецептори влиянието се оценява по-силно, отколкото в групата на отхвърлящите теста. В следваща стъпка от статистическия анализ беше използван тестът на Ман-Уитни за проверка на корелацията с действителното възприятие на генетичните тестове (променлива 90) (табл. 6). Раздел 6 Тест за значимост (тест на Ман-Уитни) за въздействие върху тестовите възприематели (въпроси 12-17; * p, 050) Въпроси Асимптотичен сигнал. [P] Влияние на съпруга (въпрос 12) 0,549 Влияние на децата (въпрос 13) 0,651 Влияние на роднини (въпрос 14) 0,432 Влияние на приятели/познати (въпрос 15) 0,031 * Влияние на лекуващия лекар (въпрос 16) 0,807 Влияние на съветниците в разговор (въпрос 17) 0,210 23