ОСНОВНИ КОНЦЕПЦИИ НА ПРОТЕОМИКАТА
Първо, ще разгледаме общите разпоредби, свързани с появата на основните понятия за протеомика. Сред основните фактори, участващи в образуването на протеинови продукти на онтогенезата - носители на различни функции на клетката и организма (отделни белези и фенотип като цяло), се разграничават 3 групи:
• гени и генотип (вж. Глава 2);
• механизми на взаимодействие между геномите на майката и бащата (вж. Глава 4);
• фактори на околната среда (вж. Глави 4 и 5).
За опростено разглеждане на действието на тези фактори при формирането на черти и фенотипове в средата на 20 век. предлага се основното уравнение: P = G + E, при което P е признак (фенотип), G е ген (генотип), E е фактор (и) на околната среда.
Следователно, черта (фенотип) се характеризира в резултат на действието на ген (генотип), фактор на околната среда или тяхното съвместно влияние (общ ефект).
С други думи, P е записаният резултат (вътрешен и/или външен) от действието (функцията) на гените и факторите на околната среда, тяхното фенотипна проява.
По този начин, зад всяка черта (фенотип) се крие функцията на определен ген (генотип) и/или ефектът от фактора (факторите) на околната среда.
От гледна точка на протеомиката, черта (фенотип) - това е резултат от генна експресия, проявяваща се като структурен или регулаторен протеин (ензимен протеин) или техните комплекси.
Сега нека формулираме основните концепции на протеомиката.
Знак, нормален знак, патологичен знак
Знак - това е фенотипна проява или резултат от действието на ген (и), фактор (и) на околната среда или тяхното комбинирано действие.
Друга дефиниция на черта: тя е отделна единица, която характеризира определено ниво на организма (молекулярно, биохимично, клетъчно, тъканно, органно или системно); тя различава един организъм от друг.
Различните организми (в рамките на един и същ биологичен вид) имат различни характеристики (цвят на очите, къдрава коса, дължина и тегло на тялото и т.н.).
Към признаци на клетка и организъм, проявяващи се на молекулярно (генетично и биохимично) ниво, или молекулярни белези, включват така наречените строителни материали на клетки и тъкани, органи и системи, т.е. макромолекули и микромолекули на органични съединения с вградени неорганични вещества. Основните от тези молекули са нуклеинови киселини (полинуклеотиди и нуклеотиди), протеини (полипептиди, пептиди и аминокиселини), полизахариди и монозахариди, липиди и техните компоненти.
ДА СЕ надмолекулен (надмолекулен) черта, проявяващи се на клетъчно, тъканно, органно и организмно ниво, включват: антропометрични, анатомични, морфологични (хистологични), физиологични (функционални), неврологични, ендокринологични, имунологични, психични, психологически и други фенотипни характеристики на организма.
Признаците се делят на нормални и патологични.
Нормален знак - това е фенотипна проява на определена черта в рамките на установените граници на нормата, резултат от нормалното действие на ген, фактор на околната среда или тяхното съвместно влияние.
Например, нормалният брой на левкоцитите в кръвта на детето е 6-9 хиляди.
Патологичен признак - това е фенотипна проява на определена черта, която надхвърля установените граници на нормата, или е проява на по-рано неизвестна (нова) черта.
Например, ако детето има по-малко от 6 хиляди левкоцити в кръвта, това е левкопения и повече от 9 хиляди е левкоцитоза.
Патологичен признак като симптом на заболяването - това е резултат от патологично действие на ген, фактор на околната среда или тяхното комбинирано влияние.
Фенотип, нормален фенотип, патологичен фенотип
Фенотип - това е съвкупност от всички характеристики на организма, дължащи се на комбинираното действие на генотипа и факторите на околната среда.
Нормален фенотип - това е набор от всички нормални признаци на организма, дължащи се на нормалното действие на генотипа и факторите на околната среда (резултат от тяхното взаимодействие).
Патологичен фенотип - това е наличието на редица патологични признаци на тялото, причинени от патологичното действие на генотипа и факторите на околната среда (резултат от тяхното взаимодействие), на фона на други нормални признаци на тялото.
Значението на формулировката „. на фона на други нормални признаци ".
Ако болен човек има специфичен патологичен признак или фенотип (например симптоми на ARVI), това изобщо не означава, че други (нормални) симптоми са изчезнали, например сини очи, къдрава коса и т.н.
Патологичен фенотип като симптомокомплекс на заболяването - това е резултат от съвместно патологично действие на генотипа и факторите на околната среда.
Фенотипичен полиморфизъм - това е разнообразие от нормални и патологични признаци и фенотипове, които се откриват на всяко ниво на дискретност на организма: молекулярен, клетъчен, тъкан, орган и организъм.
Тясно свързана с фенотипния полиморфизъм:
• ДНК последователен полиморфизъм или генетичен полиморфизъм (виж глава 2), който служи като основа генетична уникалност (личност) на човек;
• протеинов полиморфизъм или протеомичен (биохимичен) полиморфизъм (виж по-горе), който служи като основа фенотипна уникалност (личност) на човек.
Концепции за клинична протеомика
Клинична протеомика - това са патологични (клинични) признаци и фенотипове, с които се занимава лекар от която и да е специалност, когато преглежда пациентите.
Клиничните признаци и фенотипове включват:
• симптом на заболяването (виж "патологичен симптом");
• симптомокомплекс на заболяването (виж "патологичен фенотип");
• болест, патокинеза и прогресия.
Болест - това е патологичен процес, възникнал по време на онтогенезата, това е временен или постоянен патологичен фенотип (симптомен комплекс на заболяването), характеризиращ се с патокинеза и прогресия.
Понятията "патокинеза" и "прогресия" са въведени за първи път от I.V. Давидовски (1961).
Патокинеза - това е движението на патологичния процес, т.е. болестта се движи от началото до края, преминавайки последователно през етапите на продрома (латентен или латентен период), проявата на първите признаци, хода на заболяването (началото съвпада с проявата, средата на хода и резултата). Резултатът е възстановяване, преход на болестта в хронично състояние или смърт.
Прогресия - това е прогресирането на патологичен процес или увеличаване на тежестта (изразителността) на заболяването с напредването му.
Наследствена болест - това е постоянен (конституционен) патологичен фенотип, възникнал по време на онтогенезата със признаци на патокинеза и прогресия, предавани от поколение на поколение.
Вродено заболяване - това е постоянен вътрематочен патологичен фенотип без признаци на патокинеза и прогресия, предаван или не предаван от поколение на поколение, който е свързан с генетична или негенетична причина за заболяването.
Например, ако диагнозата на синдрома на Даун е направена още при раждането на дете, тогава фенотипът на такъв пациент остава стабилен през целия му живот, тъй като е причинен от хромозомно разстройство.
Хромозомен синдром - това е вариант на вродено заболяване, причинено от генетична причина (структурна или геномна мутация), но обикновено не се предава по наследство, освен в случаите на балансирани фамилни транслокации (вж. глава 17).
Понятието "клиничен синдром" е съзвучно с понятието "хромозомен синдром", но в никакъв случай не съвпада с него.
Клиничният синдром характеризира най-изразените клинични особености на дадено заболяване (тяхната група) или отделни периоди на заболяването. Има няколко десетки такива синдроми. Примерите включват:
• синдром на респираторен невродистрес - вариант на появата на различни видове гликогеноза (вж. Глава 21);
• респираторен дистрес синдром - развива се при новородено поради непълна диференциация на алвеоларния епител и лошо производство на сърфактант (вж. Глава 14);
• синдром на "внезапна смърт" ("смърт в люлката") - вариант на резултатите от Помпе гликогеноза и надбъбречна криза при солената форма на AHS (вж. Глави 14,17 и 21);
• синдром на малабсорбция или нарушена чревна абсорбция - една от характерните черти на много наследствени метаболитни заболявания (вж. Глава 21);
• синдром на хормонална криза (вж. Глава 14);
• синдром на нечувствителност към андроген (вж. Глава 16);
• синдром на талидомид (вж. Глава 23).
Синдром като концепция за тератология
В тератологията (дисморфология) терминът „синдром“ се отнася до стабилна комбинация от две или повече малформации, открити в различни телесни системи и патогенетично свързани помежду си (вж. Глава 23). Този синдром се основава на една причина, която може да се дължи на генна мутация, хромозомна аберация или действие на тератоген.
Вродена малформация
Вродена малформация (вродена малформация) или основна аномалия в развитието (BAD) е стабилен патологичен признак, регистриран като морфологична промяна в орган (голяма част от тялото), която надхвърля вариациите в границите на структурата (извън нормалните граници) и е придружени от дисфункция, т.е. персистиращо морфофункционално разстройство.
В зависимост от етиологичната причина CMD (биполярно разстройство) се предава или от поколение на поколение, или не. В първия случай е така
CMD, причинени от доминиращо и рецесивно наследени генни мутации, мултифакторни дефекти, както и фамилни транслокации. Във втория случай това са дефекти от екзогенен произход.
Малка аномалия в развитието
Малка аномалия в развитието (MAP) - по правило това е стабилен патологичен признак или промяна в орган (част от тялото) в последния етап на морфогенезата (етап на хистогенеза), който не надхвърля варирането на границите на структурата и не е придружен от дисфункция, т.е. персистиращо (в повечето случаи) хистологично разстройство.
В зависимост от етиологичната причина IDA може или не може да се предава от поколение на поколение, а в някои случаи се променя с възрастта до пълно изчезване (вж. Глава 23).
Клиничен полиморфизъм, нива на проява и признаци
Клиничен полиморфизъм тъй като концепцията за клинична протеомика предполага различия в клиничната картина на едно и също заболяване при различни пациенти, т.е. несъответствие на отделни симптоми (симптоматични комплекси).
Известно е, че в древността и особено през Средновековието лекарите се отличавали с дълбоки познания по анатомия на тъканните, органните и системните нива на тялото.
Медици от 18-19 век учи човек вече в клетъчно ниво; хистология, биохимия, физиология, патологична анатомия и физиология, микробиология станаха търсени. През XX век. вирусология, алергология, имунология, обща и медицинска генетика, молекулярна биология и генетика, биофизика, физикохимична медицина станаха актуални; през втората половина на века започнаха изследвания на молекулярно ниво.
Съвременната молекулярна медицина се основава на познанията по геномика, протеомика и биоинформатика. Започва преходът към атомни, субатомни (атомоларни) нива, наномащаб (виж глава 20).
Освен това, ако по-ранната медицина напредва бавно, в продължение на векове, то в съвременните условия появата и въвеждането на нова се случва много по-бързо - в продължение на няколко десетилетия.
Паралелно с развитието на медицината проблемът с клиничния полиморфизъм на патологичните признаци и фенотипи се усложнява. Както бе споменато по-горе, клиничният полиморфизъм се дължи на действието на гените в генотипа на организма (взаимодействието на геномите на майката и бащата) със или без участието на фактори на околната среда. За разлика от генетичните и биохимичните полиморфизми, определени на молекулярно ниво, клиничният полиморфизъм се проявява на тъканно, органно и системно ниво, и следователно лекарят независимо оценява патологичните признаци и фенотипове по време на изследването на пациентите, като използва достъпни само за него общо клинични, клинични и инструментални и клинични и лабораторни методи за изследване на пациенти с наследствена и ненаследствена патология (вж. глава 18).
Освен това, ако лекар изследва в дадено семейство, освен самия пациент, неговите роднини, страдащи от същото заболяване, тогава се извършва следващото ниво на клиничен полиморфизъм - нивото на вътресемейни различия.
Ако лекарят изследва различни пациенти с една и съща болест в несвързани семейства, тогава има друго ниво на клиничен полиморфизъм - нивото на междусемейни различия.
По този начин общо се разграничават 5 нива на клинична проява на патологични признаци и фенотипове: тъкан, орган, организъм, вътре- и междусемейство.
Признаци на клиничен полиморфизъм, откриваеми на всички нива, включват: антропометрични, анатомични, морфологични (хистологични), физиологични (функционални), неврологични, ендокринологични, имунологични, психични, психологически и други характеристики на тялото, записани от самия лекар по време на прегледа (прегледа) на търпелив.
По този начин понятието "клиничен полиморфизъм" по отношение на спектъра на признаците и фенотипите е много по-тясно (само патология), отколкото понятието "фенотипичен полиморфизъм" (както норма, така и патология). От своя страна методите за изучаване на проблема с клиничния полиморфизъм все още са много по-малко известни (вж. Глава 18) от методите за изследване на проблема с фенотипния полиморфизъм (вж. Глава 19).
В същото време, в условията на съвременната молекулярна медицина, лекарите не трябва да се съмняват в бъдещото значително разширяване на спектъра на молекулярните и субмолекулярните методи за изследване на клиничния полиморфизъм.