Оскъдността на интрахепаталните жлъчни пътища в педиатричната практика
Слабост на интрахепаталните жлъчни пътища в педиатричната практика
Първо публикувано: 18 ноември 2019 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/Pedi.55.3.2019.2643
Резюме
Неонаталната холестаза е основната причина за хоспитализация в детско хепатологично отделение и представлява основната индикация за чернодробна трансплантация при деца. Освен билиарната атрезия, инфекциозните, метаболитните или токсичните причини, една от важните причини за неонаталната холестаза е оскъдността на интрахепаталните жлъчни пътища. Синдромът на Alagille представлява асоциацията на тази оскъдност на жлъчните пътища със сърдечни, съдови, бъбречни, скелетни, очни прояви и характерни фации. Синдромът на Alagille повдига важни въпроси на диагностиката, лечението и прогнозата, което прави тези аспекти необходими, за да бъдат известни на педиатрите. Диференциалната диагноза от билиарна атрезия или други причини за оскъдността на жлъчните пътища е важна за лечението на пациент с холестаза. През последния период, освен клиничната диагноза, нараства значението на генетичното потвърждение на синдрома на Alagille при пациент с холестаза, важно за прогнозата на еволюцията. Трансплантацията на черен дроб може да бъде ефективно решение за пациенти със синдром на Alagille, но трябва да се имат предвид особеностите на еволюцията след трансплантацията.
Обобщение
Неонаталната холестаза е основната причина за хоспитализация в детска хепатологична служба и е основната индикация за чернодробна трансплантация при деца. В допълнение към малформативните (атрезия на жлъчните пътища), инфекциозни, метаболитни или токсични причини, една от важните причини е оскъдността на интрахепаталните жлъчни пътища. Синдромът на Alagille е свързването на тази оскъдност на жлъчните пътища със сърдечни, съдови, бъбречни, скелетни, очни прояви и с характерна фация. Синдромът на Alagille повдига важни проблеми при диагностиката, лечението и прогнозата, което налага педиатърът да знае тези аспекти. Диференциацията от атрезия на жлъчните пътища или други причини за инвазия на жлъчните пътища е важна за лечението на пациент с холестаза. Напоследък, в допълнение към клиничната диагноза, генетичното потвърждение е все по-важно за класифицирането на случай на холестаза при синдром на Alagille, важно за прогнозата на еволюцията. Трансплантацията на черен дроб също може да бъде ефективно решение при пациент със синдром на Alagille, но трябва да се вземат предвид особеностите на еволюцията след трансплантацията.
Интрахепаталната холестаза може да бъде причинена от вирусни, метаболитни, токсични нарушения или може да бъде вторична за промените в целостта на жлъчните пътища. Недостигът (хипоплазия) на интрахепаталните жлъчни пътища е състояние, което се характеризира хистологично с намаляването на броя на интербуларните жлъчни пътища. Може да присъства при деца, но също и при възрастни и може да бъде вродено, наследствено или придобито състояние. Недостигът на жлъчните пътища може да бъде дефиниран само хистологично и изисква чернодробна биопсия от образец, съдържащ поне пет портални пространства. Съотношението между жлъчните пътища и затворените пространства под 0,5 определя хипоплазия или оскъдност на жлъчните пътища. Липсата на жлъчни пътища е причина за 6.7% от случаите на интрахепатална холестаза (1-3) .
В неонаталния период оскъдността на чернодробните канали може да има две клинични форми: синдромна форма (синдром на Alagille) и несиндромна форма, описана при инфекции, метаболитни, токсични заболявания, хромозомни или идиопатични аномалии (2,3) .
Синдромът на Alagille (известен с няколко имена, като синдром на интрахепатален жлъчен канал, артерио-чернодробна дисплазия или интрахепатална билиарна хипоплазия) е автозомно доминиращо, но променливо генетично заболяване, което свързва неонаталната холестаза със сърдечни прояви. скелетна, очна и характерна фация. Синдромът на Alagille е рядко заболяване, с честота от 1: 30 000 до 1: 100 000 живородени, което представлява около 5% от случаите на неонатална холестаза. Първоначалната честота на синдром на Alagille от 1: 70 000 изглежда е подценена, като се има предвид, че предишната честота се отнася само за случаи, диагностицирани с неонатална холестаза и не се вземат предвид вариабилността и ниската проникване на тази патология (4 - 9). Този синдром е описан за първи път през 1965 г. от Smith, след това през 1969 г. от Alagille (10,11). .
Етиопатогенеза и генетика
През 1997 г. се оказа, че синдромът на Alagille е причинен от мутации в гени, които влияят на клетъчната диференциация и развитието на тъканите (12,13). Над 90% от пациентите със синдром на Alagille имат мутация в гена JAG1 (в някои проучвания до 98%), разположен на късото рамо на хромозома 20 (20p12) (5,8,9,14-16). Може да има случаи (1-2% до 2,5%), при които има мутации в NOTCH2, група, в която бъбречните заболявания изглеждат по-чести (8,9,15,16). Генът JAG1 кодира Jagged1 протеин, лиганд на протеина Notch1 (трансмембранен протеин с роля, подобна на епидермалния растежен фактор). JAG1 се експресира в сърцето и бъбреците при възрастни, не в черния дроб, но се експресира във феталния черен дроб. В 50-70% от случаите мутациите са de novo; до 50% от пациентите имат засегнат родител (5,8,9,17) .
Генетичният скрининг на пациенти със синдром на Alagille би включвал както секвениране, така и анализ на броя на децата, което може да бъде постигнато чрез секвениране на Sanger и MLPA или чрез NGS (секвениране от следващо поколение) (16). В случай на пациент с доказани мутации JAG1 или NOTCH2 се препоръчва генетично и родителско тестване (9) .
Етиопатогенезата на синдрома на Alagille не е напълно изяснена. Изглежда, че има нарушения в развитието на интрахепаталните жлъчни пътища, чрез преустройство на дукталната плоча. Образуването на жлъчните пътища е инхибирано, тъй като клетките с предшественик с двоен потенциал не растат в жлъчни епителни клетки. Недостигът на жлъчен канал може да не присъства при първоначалната биопсия на много бебета със синдром на Alagille.
Клинични проявления
Синдромът на Alagille се свързва главно с чернодробна, сърдечна, съдова, бъбречна, скелетна, очна и характерна фация (5,18). Таблица 1 показва честотата, с която се появяват основните клинични прояви при синдрома на Alagille, след проучвания, публикувани от няколко автори (4,19-25) .
Чернодробни прояви:
холестатична жълтеница, алкохолни изпражнения и хиперхромна урина;
тежък сърбеж (рядко се появява преди 3-5 месеца, но присъства при повечето пациенти през третата година от живота, дори и при аниктерични пациенти) (18);
Фациална характеристика (може да не е очевидно от първите месеци от живота, като по-лесно се идентифицира с увеличаване на възрастта): широко чело, запушени очи, лек хипертелоризъм, прав нос, остра брадичка.
Скелетни промени:
прешлен в „пеперудата“ на гръдно ниво (липса на сливане на нивото на предната дъга на гръбначното тяло), но без последствия за статиката на гръбначния стълб. Този аспект може да се появи и при други синдроми: вело-кардио-лицева, VATER, Crouzon, Jarcho-Levin и спондило-реберна дизостоза (5);
Промени в очите:
заден ембриотоксон (необичайно изпъкване на линията на Schwalbe = съединение на мембраната на Descemet с увеуса под ъгъла на предната камера); няма влияние върху зрителната острота и може да се появи при здрави хора в 5-15% от случаите (26);
калцификации в извънклетъчното пространство на зрителния нерв;
анормална пигментация на ретината;
хипотрофия на зрителния диск със или без промени в ретиналния съд.
Сърдечни и съдови прояви:
стеноза на периферна белодробна артерия (изолирана или комбинирана с други сърдечни аномалии);
тежка хипоплазия на клоните на белодробната артерия;
стеноза на белодробна клапа;
дефект на вентрикуларната преграда;
аномалии на венозно връщане.
Бъбречни прояви:
нарушения на концентрацията на урина;
структурни аномалии (малък бъбрек, вроден единичен бъбрек, кистозна бъбречна болест);
Дефицит на растеж също свързано с вътрематочно забавяне на растежа.
Тежко недохранване при синдром на Alagille или вторичен при липидна малабсорбция и гастроезофагеален рефлукс.
Други съдови прояви: вътречерепна васкулопатия (болест на Моямоя), съдови аномалии - аортна коарктация.
Други, по-редки клинични прояви: забавен пубертет, хипогонадизъм, променен глас, хеморагична диатеза, периферна невропатия, хипотиреоидизъм, умствена изостаналост, обучителни затруднения, асоциално поведение.
Диагнозата на синдрома на Alagille се основава главно на клиничните характеристики на синдрома, към които се добавят параклинични изследвания, включително чернодробна биопсия. Първоначално за диагнозата се изисква наличие на оскъдност на жлъчните пътища, свързано с поне три от петте основни критерия: холестаза, характерни фации, гръбначни аномалии, очни аномалии и сърдечен шум (7). В случай на поява на холестаза в неонаталния период е необходима диференциална диагноза с атрезия на жлъчните пътища.
Биохимично се характеризира със значителна конюгирана хипербилирубинемия (30xVN), която може да се подобри с възрастта, и с повишаване на серумните жлъчни киселини (100xVN). Трансаминазите и алкалната фосфатаза могат да бъдат много високи (дори над 10xVN), но по-късно могат да намалят и gGT първоначално се увеличава (дори при 20xVN). Холестеролът и триглицеридите могат да бъдат много високи при тежки форми на холестаза. Функцията на чернодробния синтез се запазва, но при тежка еволюция може да възникне чернодробна недостатъчност (10-50% от тези с чернодробни прояви през първата година от живота) (5,18) .
Коремната ехография може да разкрие малък, свит жлъчен мехур.
Хепатобилиарната сцинтиграфия може да покаже клирънс на дванадесетопръстника, което отличава синдрома на Alagille от атрезията на жлъчните пътища, но екскрецията може да бъде забавена или да липсва при тежка интрахепатална холестаза (18) .
Чернодробната биопсия може да разкрие до 3-месечна холестаза, балониране и ацинарна трансформация на хепатоцитите, с образуването на гигантски клетки (гигантски клетъчен хепатит), с нормален брой жлъчни пътища, но с елементи на разрушаване. По-късно се поддържа холестаза, порталните пространства показват фиброза и броят на жлъчните пътища намалява (27). Трябва да се вземе достатъчно чернодробна тъкан, за да могат да се оценят поне 10 портални пространства. Обикновено трябва да има съотношение пространство жлъчен канал/порта от най-малко 0,8. Жлъчните пътища се определят от стойността на съотношението жлъчни пътища/пространство на портовете под 0,5 (6,28). Тези правила не се прилагат за недоносени бебета, тъй като броят на жлъчните пътища е по-малък, отколкото при доносеното новородено (27). В неонаталния период обикновено няма данни за перипортална и центролобуларна фиброза, но в 15-20% от случаите може да има прогресия до билиарна цироза. В някои случаи е трудно да се направи хистологична диференциална диагноза на билиарна атрезия. Дефицитът на жлъчните пътища може да се докаже хистологично само при 60% от пациентите на възраст под 6 години и при 95% от тези, на които е направена биопсия след 6 месеца (18,21). .
Генетичната диагноза подчертава наличието на характерни мутации при над 90% от пациентите с характерни клинични прояви. Техниките FISH (in situ хибридизация с флуоресценция) могат да идентифицират делеции на гена JAG1 при 5-7% от пациентите (29). Има малко доказателства за корелация на генотип-фенотип при мутации на JAG1 и синдром на Alagille (8). .
Лечението на пациенти с диагноза синдром на Alagille зависи от наличните клинични прояви и тяхната тежест. При тежка холестаза се прилагат поддържащи мерки, като се обръща специално внимание на лечението на сърбеж и хранителна подкрепа, като се добавят витамини А, D, Е и К. Лечението на сърбеж при синдром на Alagille може да се извърши с холестирамин, рифампицин и урсодезоксихолова киселина с благоприятен отговор. при около 50-80% от пациентите. Употребата на фенобарбитал също е изпробвана, но с разочароващи резултати (6). В случай на хиперхолестеролемия са показани подходящо модифицирана диета и лечение с холестирамин. В случай на свързани сърдечни и бъбречни аномалии се препоръчва специфично лечение. Препоръчва се да се избягват травми, особено черепни, предвид възможните съдови аномалии с риск от вътречерепен кръвоизлив (30,31). Мутациите в гена JAG1 могат да играят роля за промяна на целостта на съдовия ендотел (29). Изследването на очното дъно е полезно за рутинно наблюдение, като са възможни епизоди на вътречерепна хипертония. Понякога успешно се прави опит за частична външна диверсия на жлъчката преди трансплантация на черен дроб (8,32) .
Трансплантацията на черен дроб е показана при синдром на Alagille при около 20-50% от тези с чернодробно увреждане по време на ранна детска възраст (20-22,25,33). Следните ситуации могат да бъдат индикация за чернодробна трансплантация: чернодробна недостатъчност, чернодробна цироза, портална хипертония, много интензивен сърбеж без отговор на лекарства, ксантоматоза, тежък дефицит на растеж, фрактури на костите (31). Като цяло, промените във фиброзата или цирозата, фокалните лезии и значителната портална хипертония са по-рядко срещани при синдрома на Alagille, отколкото атрезия на жлъчните пътища по време на чернодробна трансплантация (33). Трансплантацията на черен дроб при деца със синдром на Alagille има повишен риск от екстрахепатални усложнения. Като се има предвид честотата на съдовите и бъбречните усложнения след трансплантацията, се изисква внимателна оценка на съдовата система преди трансплантацията и мониторинг на кръвното налягане и имуносупресия след трансплантацията (25,30). .
Прогнозата зависи от тежестта на чернодробните (по-тежки при тези с неонатална холестаза), сърдечните и бъбречните прояви (34). Повечето пациенти със синдром на Alagille имат благоприятен изход. Повишените нива на общия и конюгирания билирубин и холестерол при деца под 5-годишна възраст се считат за прогностични фактори за връзката с последващо тежко чернодробно увреждане. Увреждането на сърцето е свързано с детска смъртност, а чернодробните усложнения са свързани с по-късна смъртност (32) .
В 20-30% от случаите еволюцията е към смърт поради усложнения, причинени от тежко сърдечно заболяване, чернодробна цироза с чернодробна недостатъчност и инфекции.
Повече от 20% от пациентите се нуждаят от чернодробна трансплантация поради тежка холестаза и прогресия до чернодробна цироза. Преживяемостта след трансплантацията в сравнение с деца с билиарна атрезия е по-ниска при тези със синдром на Alagille: 87% спрямо 96% на 1 година и 86% спрямо 94% на 5 години (25). Децата със синдром на Alagille, които оцеляват след трансплантация, възстановяват своя дефицит на растеж много по-добре от тези с билиарна атрезия, демонстрирайки, че този дефицит на растеж, срещан при синдрома на Alagille, може да е индикация за чернодробна трансплантация (25) .
Възможно е прогресиране до хепатоцелуларен карцином (дори при липса на цироза и в млада възраст 2-4 години), хепатобластома, нодуларна фокална хиперплазия и стеатоза (32,34) .
II. Несиндроматични жлъчни пътища
Жлъчните пътища могат да присъстват при увеличен брой заболявания, без да са придружени от промените, характерни за синдрома на Alagille. В тези случаи оскъдността на жлъчните пътища може да бъде очевидна хистологично от първата седмица от живота.
Причини за несиндроматични жлъчни пътища при кърмачета:
Тежък идиопатичен неонатален хепатит.
Вродена инфекция (цитомегаловирус, рубеола, сифилис, хепатит В).
Метаболитни заболявания (дефицит на 1-антитрипсин, муковисцидоза, синдром на Zellweger, прогресивна фамилна интрахепатална холестаза 1, синдром на Ivemark, синдром на синята корема, хипопитуитаризъм, мутация на HNF-1ß).
Хромозомни аномалии (тризомия 18, 21, частична тризомия 11, монозомия X).
Имунни заболявания - заболяване присадка срещу гостоприемник (трансплантация на костен мозък, трансплантация на новородени стволови клетки).
Идиопатични жлъчни пътища (евентуално фамилни).
В групата, описана от Yehezkely-Schildkraut в Израел, 7 от 10 бебета с несиндроматично заболяване на жлъчните пътища имат тази характеристика, свързана с определена патология: двама пациенти с цитомегаловирусна инфекция и прогресивна фамилна интрахепатална холестаза и един пациент със синдром на ARC, Болест на Niemann-Pick тип С и митохондриална болест (35). Цитомегаловирусната инфекция изглежда е честа причина за несиндроматичен дефицит на жлъчните пътища, описана в 3 от 8-те случая, представени от DeTommasso (1) .
Липсата на жлъчни пътища е свързана с чернодробна фиброза и възможна прогресия до цироза. Въпреки това, в групата, описана от Yehezkely-Schildkraut, само един пациент е имал фиброза, за разлика от проучванията на Kahn et al., Които са открили фиброза във всички биопсирани проби (28,35). .
Еволюцията не може да се предвиди въз основа на някакви клинични, биохимични или хистологични параметри, но връзката на метаболитните заболявания с недостиг на жлъчни пътища може да има лоша прогноза (35) .
Предвид множеството обстоятелства, при които може да възникне, прогнозата на случаите на несиндроматични жлъчни пътища варира и изглежда зависи от патологията, с която е свързана. От тази гледна точка се счита за необходимо да се класифицират пациентите в две групи: вторична несиндроматична оскъдност на канала (хипоплазия), при която може да се установи етиологията, и такива, при които етиологията не може да бъде определена, опушване на канал (хипоплазия). първичен несиндроматичен.
Разграничаването от причините за екстрахепаталната неонатална холестаза е много важно, за да се избегнат хирургични рискове. Тази несиндроматична форма не трябва да се разглежда от самото начало като лоша прогноза, тъй като може да е възможно благоприятно развитие. Лошата прогноза може да бъде запазена за първични или идиопатични форми (1) .
Конфликт на интереси: Авторът не декларира конфликт на интереси.