Новини и перспективи в терапията на хепатит С вирусна инфекция
Актуални проблеми и перспективи в терапията на инфекция с вируса на хепатит С
Първо публикувано: 20 ноември 2019 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/MED.132.6.2019.2661
Резюме
Инфекцията с вируса на хепатит С (HCV) е важен проблем за общественото здраве поради високите нива на заболеваемост и смъртност, които води до това. Въпреки че вирусът е открит преди 30 години, напредъкът в структурата и патогенността на вируса е довел до разработването на изключително ефективни лечения. Въпреки това, поради настоящите бариери пред универсалната употреба на лечение, са необходими допълнителни усилия, за да се постигне желанието на СЗО да унищожи HCV инфекцията до 2030 г.
Обобщение
Инфекцията с вируса на хепатит С (HCV) е основен проблем за общественото здраве поради високите нива на заболеваемост и смъртност. Въпреки че вирусът е открит преди 30 години, напредъкът в структурата и патогенезата на вируса са довели до разработването на високоефективни лечения. Въпреки това, поради настоящите бариери пред универсалната употреба на лечение, са необходими допълнителни усилия за постигане на целта на СЗО за ликвидиране на HCV инфекцията до 2030 г.
Инфекцията с вируса на хепатит С (HCV) е значителна тежест за общественото здраве, засягаща около 1% от населението на света. Смята се, че в момента има приблизително 71,1 милиона души, заразени с HCV (1). През 2016 г. СЗО изчисли, че болестта е причина за 339 000 смъртни случая, следствие от еволюционните усложнения на инфекцията (чернодробна цироза, хепатоцелуларен карцином) и е основната индикация за трансплантация на черен дроб в световен мащаб .
След откриването на вируса на хепатит С през 1989 г. (3), с появата на първите скринингови тестове след 1991 г. (4), болестта е призната за важен проблем за общественото здраве. През 1991 г. Администрацията по храните и лекарствата (FDA) одобри използването на интерферон алфа-2b (Intron®) за лечение на HCV инфекция. Чрез комбиниране на рибавирин с интерферон през 1998 г. (5), броят на пациентите със траен вирусологичен отговор (SVR) се увеличава при 30-40% от пациентите, лекувани с.
2001 г. носи пегинтерферон алфа-2b (PegIntron), последван от пегинтерферон алфа 2-b (2002), който, когато се комбинира с полиетилен гликол (PEG-IFN), молекула с по-дълъг полуживот, позволява по-редки администриране незабелязана форма. Употребата на пегилиран интерферон води до проценти на SVR от около 40%, а в комбинация с рибавирин, терапевтичният отговор се увеличава до 54-56% (7). С проведените проучвания беше установено, че честотата на SVR зависи много от вирусния генотип, но също така и от някои особености на пациента (особено полиморфизма на гена IL28B) (8). Тези лечения са били използвани в продължение на 48 седмици и са имали много странични ефекти, които в някои случаи могат да доведат до прекратяването им.
Поради напредъка в разбирането на генетиката и механизмите на действие на вируса, през 2011 г. бяха въведени протеазни инхибитори (боцепревир, телапревир), добавени към стандартното лечение дотогава („тройна терапия“) и подобрени вирусологичен отговор до 75-83% (9.10). Кумулативните странични ефекти на интерферон и рибавирин обаче ограничават тяхната употреба и с появата на директни антивирусни лекарства са изтеглени от пазара през 2014 и 2015 г.
Директни антивирусни лекарства (ADA)
През 2013 г. се счита, че първите лекарства (симепревир и софосбувир) (11) са наистина активни срещу болестта. През следващите години бяха одобрени няколко лекарства, които чрез комбинации успяха да получат проценти на SVR от над 90%, независимо от стадия на чернодробно заболяване (2). През последните години терапиите с DAA замениха в световен мащаб комбинираното лечение с PEG-IFN с рибавирин (RBV) като стандартна грижа за пациенти с хроничен хепатит С. Освен това те имат по-малко странични ефекти, по-кратко време на лечение и придържане. подобрено в сравнение с предходна терапия. Поради значителното въздействие на HCV инфекцията в световен мащаб върху пациентите, техните семейства и системите за обществено здраве, Световната здравна организация (СЗО) си е поставила за цел да елиминира HCV инфекцията до 2030 г. Този подход включва 80% намаляване на HCV инфекцията. Честота на HCV и 65% намаление на смъртността (12). Като част от стратегията за постигане на тези цели, СЗО включи ADA терапии в своето издание от 2017 г. на Списъка на основните лекарства (13) .
Основните класове на ADF
Лечението на хроничен хепатит с HCV има две основни цели: да се получи устойчив вирусологичен отговор, дефиниран като неоткриваемо или неизмеримо ниво на HCV РНК 12 седмици след края на лечението (14), и да се предотврати прогресирането на хроничния хепатит до цироза, хепатоцелуларен карцином (HCC). ) или декомпенсация на заболяването, което може да доведе до чернодробна трансплантация. След идентифицирането на терапевтични цели са разработени няколко класа антивирусни лекарства, които, когато се използват в комбинация, успяват да блокират вирусното размножаване.
Има три основни класа ADA, в зависимост от мястото им на действие. Първата група включва инхибитори на NS3/4A, които включват боцепревир, телапревир, симепревир, асунапревир, гразопревир и усилен с ритонавир паритапревир. Втората група включва инхибитори на NS5A, които включват даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, елбасвир и велпатасвир. Третата група включва нуклеотидни инхибитори на NS5B (софосбувир) и ненуклеозидни полимеразни инхибитори (дасабувир). Наличните в момента 11 AAD лекарства (единични молекули или комбинации от молекули) предлагат възможност за излекуване на повечето хора с хронична HCV инфекция (15) .
Избор на терапевтични режими
Настоящите насоки (AASLD/ISA и EASL) (15,17) вече не препоръчват приоритизиране на пациентите според стадия на чернодробна фиброза, екстрахепатални прояви или свързани заболявания. С изключение на бременни жени и пациенти с намалена продължителност на живота (поради екстрахепатални патологии), лечението трябва да се предлага на всички лица на възраст над 12 години, диагностицирани с HCV, независимо от стадия на заболяването. Дългосрочните кохортни проучвания при нелекувани пациенти показват скорост на прогресия до HCC от 0,5% годишно при тези с F0-F1 и 7,9% при тези с F4 (19). В друго проучване 15-годишният процент на преживяемост е бил статистически значително по-добър за тези със SVR (93%) в сравнение с тези, чието лечение е неуспешно (82%) или тези, които са останали нелекувани (88%). %), независимо от стадия на чернодробна фиброза (20). Лечението с ADA също е свързано с 32% намаление на смъртността в сравнение с нелекувани пациенти (21), а при пациенти, получили SVR, двугодишното намаляване на смъртността е 79% при тези с напреднало чернодробно заболяване. и 56% при тези с ниско изразени форми (22,23) .
Изборът на схеми за лечение трябва да се извършва от лекуващия лекар въз основа на няколко фактора:
наивно/опитно състояние на лечение (предишно лечение с PEG-IFN или DAA);
наличие на чернодробна цироза (компенсирана или не);
ако пациентът е претърпял чернодробна трансплантация;
ако пациентът има бъбречна недостатъчност.
В същото време трябва да се обмислят възможни взаимодействия с лекарства, използвани при други състояния. Има сайтове, които помагат на предписващите да оценят взаимодействията на всяко антивирусно лекарство директно с различни лекарства (например https://www.hep-druginteractions.org/checker, разработено от Университета в Ливърпул). Има лекарства, чието едновременно приложение с ADA е забранено, други с възможни взаимодействия, които изискват повишено внимание, и други, които могат да се използват без риск.
Въздействието на DAA терапиите в съвременната клинична практика
Въпреки че честотата на SVR е значително по-ниска при пациенти с декомпенсирана цироза (76-84%) (24,25), употребата на това лекарство води до подобряване на степента на преживяемост дори над очакваните граници. По този начин доклад, публикуван във Великобритания, установява, че в периода 2015-2017 г., след въвеждането на ADD, смъртността сред пациентите с тежко чернодробно заболяване е намаляла с 16%. Този процент е много по-висок от целта на СЗО за намаляване на смъртността с 10% до 2020 г. (26) .
По отношение на екстрахепаталните прояви, проучвания, проведени по време на терапии, базирани на IFN, показват, че RVS се свързва с подобрения в криоглобулинемичния васкулит, В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания и намалява честотата на инсулинова резистентност и диабет тип 2 (27). . Въвеждането на ADA терапии показа важен ефект при подобряването или клиничната ремисия на проявите на криоглобулинемия (28), В-клетъчен лимфом (29) и лишей планус (30). .
Важни въпроси са лечението на пациенти, коинфектирани с вирус В (HBV). По този начин, при пациенти с B + C инфекция, получаването на SVR след лечение с AAD може да активира HBV инфекция, дори в случай на окултни инфекции. Следователно е задължително да се оцени наличието на HBV преди започване на лечението на хепатит С. В случай на наличието му, доказано чрез откриваема HBV-ДНК в серума, се препоръчва да се започне паралелно профилактично анти-HBV лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози (ентекавир, тенофовир) (17). Това лечение трябва да се провежда още 12 седмици след края на лечението с DAA.
Пациентите с ХИВ/HCV коинфекция са изложени на риск от ускорена чернодробна фиброза и поради това се препоръчва антивирусна терапия, независимо от стадия на заболяването. Процентите на RVS в клиничните изпитвания са подобни на тези при неинфектирани с ХИВ пациенти. Наличието на няколко антиретровирусни схеми на HCV и HIV прави възможно всички пациенти, заразени с HIV/HCV, да получават безопасно и успешно лечение с HCV. Когато е показано лечение както за ХИВ, така и за HCV, трябва да се избират схеми на лечение, като се вземат предвид потенциалните лекарствени взаимодействия и кумулативната токсичност. Освен това, поради общия път на предаване, пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на HBV и за имунитет срещу инфекция (наличие на антитела срещу HBs). При липса на вирус В, но и при липса на имунитет, пациентите трябва да бъдат ваксинирани срещу HBV. Ако има вирус В, антиретровирусната терапия трябва да включва два анти-HBV агента преди започване на терапия с DAA (31). .
Специфичен проблем е лечението на DAA при хора, употребяващи наркотици i.v. Въпреки че представляват популационна група с висок риск от предаване на инфекцията, тези пациенти са изключени от лечение в „ерата на IFN“. Понастоящем все повече данни подкрепят започването на лечение, включително сред активните потребители на наркотици (12,32). По този начин понятието "лечение като превенция" се появи в няколко страни по света, тъй като беше доказано, че степента на повторните инфекции е по-ниска от скоростта на вирусното предаване. Например в Исландия през 2016 г. стартира национална програма (Лечение като профилактика на хепатит С), която осигурява универсален достъп до заразени пациенти и се стреми да контролира по-добре предаването на вируса (33). Сложността на лечението с HCV при тези пациенти изисква мултидисциплинарен подход, изискващ екип от лекари, медицински сестри, социални работници и специалисти по психично здраве.
В ерата на AAD целта за елиминиране на HCV стана по-реалистична от всякога. Остават обаче някои важни предизвикателства и проблеми, които заслужават повече внимание при управлението на HCV. Според директивата на СЗО за унищожаване на инфекцията в световен мащаб до 2030 г. 90% от пациентите трябва да бъдат диагностицирани и 80% от тях трябва да бъдат лекувани. За постигането на тази цел ще трябва да се преодолеят поне някои от настоящите бариери: трудността на ефективния скрининг за хората в риск, да се оцени във всички случаи нивото на виремия или чернодробна фиброза, бариери за лечение на генотипове с по-висока устойчивост на лечение, популационни подгрупи, трудни за лечение (неосигурени пациенти, коинфектирани пациенти, чернодробна трансплантация, iv употребяващи наркотици и др.), все още високата цена на текущото лечение.
Идеалното лечение би било използването на пангенотипични лекарства, които са активни срещу всички вирусни щамове. За съжаление тези препарати все още са скъпи и са запазени особено за пациенти с доказана резистентност към ADA ("спасителни" режими). Пациентите с доказана резистентност към ADA трябва да бъдат лекувани незабавно, за да се предотврати разпространението на резистентни мутанти. Освен това се счита за необходимо да се разработят нови антивирусни терапии за преодоляване на бариерите на резистентност, които могат да възникнат в бъдеще, тъй като е известна генетичната вариабилност на вируса.
Разработването на ваксини срещу вируса на хепатит С е най-логичният подход и остава приоритет за общественото здраве. Без ефективна ваксинация, употребата само на DAA е малко вероятно да постигне елиминиране на HCV. За съжаление досега не е разработена ефективна ваксина. Нов подход обаче се опитва в момента да разработи две ваксини, които чрез специфично стимулиране на Т лимфоцитите (CD4 и CD8) постигат елиминиране на заразените хепатоцити и появата на специфични антитела (37). Тези ваксини ще бъдат предназначени особено за хора в риск, които, въпреки че могат да получат SVR чрез специфично лечение, са изложени на риск от повторно заразяване и предаване на болестта. В допълнение, ваксината би била много ефективна при хора, които не са заразени, но които не могат да бъдат лекувани с AAD терапия поради лекарство.
Конфликт на интереси: Авторите не декларират конфликт на интереси.