Нови терапии за костни заболявания при деца - Swiss Medical Review
обобщение
Лечението на детските костни заболявания постигна значителен напредък през последните години. Напредъкът в научните познания по патофизиологията на генетичните костни заболявания е позволил разработването на ефективни ензимнозаместителни терапии за различни лизозомни заболявания, като болестта на Гоше. Клиничните проучвания също са започнали с молекули, коригиращи чупливостта на костите, хроничната болка и други прояви на хипофосфатазия или дефект на дълъг костен растеж при ахондроплазия. Също така докладваме нашия много обнадеждаващ опит при интравенозно лечение с бисфосфонати на деца, страдащи от вторична остеопения и високото разпространение на дефицит на калций и витамин D, установено при тези деца с множество увреждания.
Въведение
Детските костни заболявания са разнородна група заболявания, засягащи структурата, развитието и растежа на скелета. Те могат да бъдат първични (генетична костна дисплазия) или вторични спрямо други хронични заболявания, медикаментозно лечение или хранителни дефицити. Тази статия представя наскоро разработените специфични лечения за няколко първични генетични костни заболявания, считани по-рано за нелечими, и новите лечения в областта на вторичната остеопения.
Лизозомни заболявания с претоварване с костно засягане: ензимно-заместителна терапия (EST)
Все по-голям брой лизозомни заболявания сега се възползват от специфична ензимна терапия. Тази форма на терапия е разработена благодарение на разбирането на молекулярната основа на тези заболявания и механизмите на вътреклетъчно доставяне на ензими до лизозомите след техния синтез.
Първото специфично ензимно лечение е разработено за болестта на Гоше; Натрупването на глюкоцереброзид в макрофаги на органи (черен дроб, далак, скелет) се противодейства чрез двуседмични интравенозни инфузии на глюкоцереброзидаза. Непрекъснатото лечение поддържа тези органи здрави. 1 Ензимът, произведен чрез генно инженерство в клетъчната култура, се модифицира чрез добавяне на пептид, разпознат от лизозомни рецептори, за да навлезе в тези органели, където разгражда няколко структурни макромолекули.
Същата тази стратегия се използва успешно за създаване на няколко други TES, насочени към лизозоми. Тези лечения са много ефективни срещу висцералните и костни прояви на тези заболявания, въпреки че за засягане на костите често се изискват по-високи дози TES. 2 От друга страна, болестите, чиито прояви са предимно церебрални, не се подобряват от тези лечения, тъй като ензимите, дадени чрез инфузия, обикновено не навлизат в централната нервна система. 3
При лизозомни заболявания се наблюдават деформации на всички костни елементи (мултиплекс дизостоза), но също така и намаляване на подвижността на ставите и костната плътност. При болестта на Гоше костта е склонна към инфаркти на костния мозък, проявяващи се като изключително болезнени атаки и водещи до остеонекроза (Фигура 1). Лизозомни заболявания с костно засягане, за които е наличен TES или във фаза на клинично проучване, са обобщени в Таблица 1.
Феморална и тибиална некроза при възрастен пациент с остри болезнени атаки. Б. ЯМР на долните крайници при петнадесетгодишно момче с болест на Гоше: некроза на дясната пищял, проявена със силна хронична болка и прогресираща. СРЕЩУ. ЯМР на долните крайници при същото момче на фигура В, след шест месеца TES (ензимнозаместителна терапия) при максимална доза (60 U/kg/2 седмици), има намаляване на лезиите, клинично придружено от ремисия на болката.
Лизозомни болести от претоварване с костно засягане и тяхната ензимна заместителна терапия (EST), предлагана на пазара
Хипофосфатазия: ензимна заместителна терапия
TES отдавна е ограничен до ензими, адресирани до ретикуло-ендотелната система и до лизозоми. Наскоро изследванията се разшириха и върху други видове ензими, чиято активност не е ограничена до специфични клетъчни органели.
Хипофосфатазията (HPP) се причинява от рецесивни мутации в гена ALP, който кодира не-тъканно-специфична алкална фосфатаза. 4 Фенотипният спектър е широк, вариращ от смъртоносни форми на „безкостни“ плодове до леки форми със забавяне на растежа и болки в костите или дори ограничен до преждевременна загуба на зъби. Междинните таблици включват различна степен на малък размер с метафизарна дисплазия и могат да бъдат объркани с рахит. Те имат костна чупливост и трудности при консолидиране на фрактури. Повечето пациенти имат хронична костна болка и могат да се проявят със ставни усложнения, като калцифициран периартрит и ектопични калцификации. PPH е предимно костно заболяване с противоречиви системни последици като хиперкалциемия, хиперкалциурия, хиперфосфатемия или нефрокалциноза. Нарушенията на метаболизма на калция могат да засегнат мускулите (хронична мускулна болка, слабост), както и нервната система (конвулсии). PPH е прогресиращо заболяване; когато се диагностицира в зряла възраст, значителни симптоми се появяват в ретроспекция от детството.