Нови перспективи за лечение с орални антидиабетни средства
Нови перспективи за орална антидиабетна терапия
Първо публикувано: 25 април 2019 г.
Редакционна група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/FARM.187.2.2019.2334
Резюме
Захарният диабет е хронично заболяване, наследствено или придобито, характеризиращо се с неспособността на организма да контролира нивата на кръвната глюкоза. Най-честите първоначални симптоми на хипергликемия са: загуба на тегло, летаргия, полиурия, полидипсия, полифагия. Лекуван неправилно, диабетът може да доведе до слепота, невропатия, нефропатия, бъбречна недостатъчност и коронарна болест на сърцето. При захарен диабет тип 2, в допълнение към класическото лечение с перорални средства, е много важно пациентите да спазват балансирана и строга диета и да се хидратират правилно. През последните години в Европа и САЩ бяха одобрени и въведени нови лекарства с намалени рискове и по-големи ползи, но с ограничение на високите разходи. Инхибиторите на SGLT-2 (ертуглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин) имат независимо действие срещу инсулина, поради което могат да бъдат свързани с други перорални средства, целящи да повишат съответствието на пациентите, но също така и ефектите от фармакотерапията. Пероралното едновременно приложение във фиксирана комбинация с инхибитори на DPP-4, като ситаглиптин, саксаглиптин и не само намалява кръвната глюкоза, но също така ще намали взаимно бъбречните, панкреатичните и сърдечно-съдовите странични ефекти.
Обобщение
Захарният диабет е хронично, наследствено или придобито състояние, причинено от дисбаланс в нуждите на организма от инсулин и наличността на инсулин, проявяващ се с повишаване на нивата на глюкоза в кръвта (1). Инсулинът е анаболен хормон, секретиран от панкреаса в клетките на Лангерхансовите острови (приблизително 1 милион в целия ендокринен панкреас) (2), който спестява енергия и улеснява усвояването на глюкоза, аминокиселини и мазнини чрез намаляване на количеството глюкоза в кръвта - основен енергиен източник (1) .
Има няколко вида диабет, класифицирани според секреторния капацитет на панкреаса и възрастта на пациента.
Диабет тип 1 - генетичен, когато има абсолютен дефицит на инсулин, причинен от автоимунна атака върху В клетки или унищожаване на В клетки; нарича се още младежка, тъй като се среща при млади пациенти, които не са непременно затлъстели, а от гледна точка на последваното лечение се нарича инсулинозависима (1) .
Диабет тип 2 - може да има генетичен характер, но също така и придобит характер, когато има относителен дефицит на инсулин, но също така и инсулинова резистентност, произведена от човешкото тяло; нарича се още зрял, тъй като се среща при затлъстели възрастни пациенти, тъй като при стареене функцията на панкреатичните b клетки е намалена и от гледна точка на последваното лечение не зависи от инсулин (1) .
Диабет тип 3 - възниква в резултат на панкреатектомии, панкреатични разстройства или дори непанкреатични нарушения, но също и като нежелана реакция на някои лекарства (дългосрочно лечение с глюкокортикоиди или тиазидни диуретици) (1,2) .
Диабет тип 4 - гестационен, когато плацентата и хормоните, произведени от плацентата, създават резистентност към инсулин, проявена особено през последния триместър на бременността. В САЩ това се случва при 7% от бременностите, според наблюдение, проведено през 2016 г. (2) .
СЗО заявява, че приблизително 150 милиона души имат диабет, от които 40% се нуждаят от инсулин, 40% се нуждаят от орални антидиабетни средства, а 90% от пациентите имат диабет тип 2 (3). Очаква се този брой да се удвои до 2025 г. поради небалансиран начин на живот, заседнал начин на живот, диета, богата на въглехидрати и мазнини (1,3). Характерните симптоми на хипергликемия, които водят до диагностициране на диабет, са: интензивна умора (2), загуба на мускулна маса чрез намален синтез на протеини (4), дехидратация, интензивна жажда и висок прием на вода (полидипсия), често уриниране (полиурия), гликозурия (2,3,4), биохимичните маркери като плазмени нива на глюкоза на празен стомах (над 7 mmol/L) и 2 часа след хранене (над 11,1) също са убедителни за диагнозата. mmol/L) (2), проверява се ежедневно, но също така и стойности на гликозилиран хемоглобин HbA1c (над 54 mmol/L) (1,4), проверява се на всеки три месеца.
Ако не се лекува подходящ инсулин и/или перорални антидиабетни средства и пациентът не промени начина си на живот, както и диетата си, диабетът може да доведе до сериозни сърдечно-съдови усложнения - макроангиопатии и микроангиопатии (4), тромбоза, атеросклероза, миокарден инфаркт, до ампутация на крайник, бъбречно - бъбречна недостатъчност, очна - ретинопатия (2), слепота (след 15 години 2% от пациентите са слепи и 10% имат намалена зрителна острота, дори след правилно лечение (3)), невропатия, благоприятствана от хипертоничния терен (4) .
Диабетът, макар и нелечим, е хронично заболяване, контролирано от инсулин при диабет тип 1 и антидиабетни средства при диабет тип 2, което може да се комбинира с инсулин, тъй като тялото развива толерантност. в сравнение с лечението (4). Не се получава достатъчно инсулин при диабет тип 2, той се унищожава преди употреба, броят на инсулиновите рецептори в периферните тъкани може да намалее и диабетът се благоприятства от затлъстяването (1,4) .
Фармакотерапия за диабет тип 2
Пероралните антидиабетни средства, използвани като лечение на избор при диабет тип 2, не намаляват кръвната глюкоза чрез директен механизъм, те увеличават ефекта на ендогенния инсулин, променят чернодробната функция (глюконеогенеза, гликогенолиза) и пречат на чревната абсорбция на глюкоза (2,5). .
Към днешна дата се използват следните класове лекарства:
бигуаниди (метформин - естествен произход, от вид прилеп във Франция, Galega officinalis (2)), които се прилагат по време на хранене на млади и затлъстели пациенти, намаляват производството на чернодробна глюкоза и се считат за евгликемични агенти; основната нежелана реакция е лактатната ацидоза (анорексия, гадене, коремни болки и спазми, загуба на тегло) (4) .
сулфонилурейни продукти (толбутамид, гликлазид, глипизид, глибенкламид, глимепирид), които увеличават отделянето на инсулин от панкреаса, както и броя на наличните рецептори за инсулин и инхибират глюконеогенезата, стимулират апетита и могат да предизвикат алергични и хипогликемични реакции (4) .
тиазолидиндиони (циглитазон, розиглитазон, троглитазон, пиоглитазон) - открити като аналози на клофибрат, когато са наблюдавани ефектите върху липидния метаболизъм и е демонстриран хипогликемичният ефект (2), чрез повишаване на инсулиновата чувствителност; имат повишен риск от остеопоротични фрактури, задържане на хидросалин, кардиотоксични и чернодробни реакции (4) .
Инхибитори ai α- глюкозидаза (акарбоза, миглитол), който забавя абсорбцията на въглехидрати, полезни при затлъстели хора, прилагани непосредствено преди хранене, с много вода, но може да предизвика стомашно-чревни реакции като метеоризъм, подуване на корема и диария (1,2,4) .
Инкретинмиметицеле (екзенатид - първоначално извлечен от слюнката на гущер Gila (4), лираглутид), който стимулира отделянето на стомашно-чревни пептиди, които повишават чувствителността на инсулин b клетките, се прилага подкожно и се използва при пациенти с диабет, при които други антидиабетни средства не са ефективни, 4.5) .
Метиглинид (репаглинид, натеглинид), които увеличават секрецията на инсулин чрез приложение преди хранене при пациенти, които не могат да контролират диетата си (2) .
Инхибитори на дипептидилпептидаза 4 (DPP-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин), които увеличават секрецията на инсулин чрез стимулиране на чревната секреция на инкретин, имат p.o. приложение, но имат повишен риск от панкреатит и чернодробни заболявания (1,4) .
В допълнение към вече споменатите механизми, наскоро бяха одобрени нови антидиабетни лекарства, като например:
Инхибитори на котранспортера на натрий-глюкоза (SGLT - протеини, които транспортират глюкоза по мембраните на проксималната епителна тръба, улеснена от натриевия градиент в клетъчната мембрана (6)), който действа особено върху изоформата SGLT - 2, намираща се в бъбречните тръби 7), чрез стимулиране на елиминирането на богата на глюкоза урина при диабетици и инхибиране на реабсорбцията на бъбречна глюкоза (6). Инхибиторите SGLT-2 използват независим от инсулина механизъм на действие (6,7). Когато гликемията достигне прагова стойност от приблизително 180 mg/dl, се появява явлението гликозурия, един от класическите симптоми на диабета, и бъбреците допринасят за поддържането на това състояние на хипергликемия чрез реабсорбция на глюкоза в урината (8). Примери за това са: дапаглифлозин, канаглифлозин, емпаглифлозин (вече одобрен в Европа и САЩ), като последният се появява и изследва ертуглифлозин (6), одобрен като монотерапия или в комбинация с други перорални антидиабетни средства на 22 декември 2017 г. (9). В Япония ипраглифлозин, тофоглифлозин и лузеоглифлозин вече са на пазара (7) .
Ертуглифлозин/ситаглиптин
Дапаглифлозин/саксаглиптин
Дапаглифлозин самостоятелно е одобрен през 2014 г. (12) в единична дневна перорална доза от 5 или 10 mg, като по-високи дози предизвикват нежелани реакции като хипогликемия, хипотония, хиповолемия, бъбречни заболявания и инфекции на пикочно-половите пътища (12,13). Като се има предвид дългосрочно, дапаглифлозин намалява албуминурията и намалява вътрегломерулното налягане в бъбреците, което означава, че при ефективната доза предпазва бъбречната функция (13,14). Саксаглиптин е одобрен през 2009 г. с бионаличност 67% и полуживот приблизително 7 часа, с разрешена единична дневна доза (13). Обикновено се понася добре, с нисък хипогликемичен риск (12,13). По време на 12-месечно лечение със саксаглиптин, пациентите са развили сърдечна недостатъчност, но не са имали проблеми с панкреаса или рак на панкреаса, въпреки че има допълнителни проучвания, според които е трудно да се определи количествено рискът и редица пациенти трябва да бъдат наблюдавани. много голям брой пациенти (над 50 000) в дългосрочен план (15,16). Дапаглифлозин 10 mg/саксаглиптин 5 mg, като стандартна таблетна фармацевтична форма, е първата подобна комбинация, одобрена в Европа на 15 юли 2016 г. и в САЩ на 27 февруари 2017 г. (13) .
Още по-ефективно за намаляване на гликозилираните стойности на хемоглобина с повече от 1% спрямо комбинацията дапаглифлозин/саксаглиптин е свързаната с метформин комбинация емпаглифлозин/линаглиптин (12). Както при свързания със ситаглиптин ертуглифлозин, рискът от странични ефекти като генитални инфекции, които може да се развие дапаглифлозин, е по-нисък, когато се комбинира със саксаглиптин (13). Освен това се повишава придържането и спазването на пероралната антидиабетна терапия (12,13) .
Допълнителният механизъм, чрез който инхибиторите на SGLT-2, свързани с DPP-4 инхибиторите, взаимно намаляват своите нежелани реакции, се обяснява с факта, че втората група, глиптин, увеличава секрецията на глюкагон, което допринася за повишаване на кръвната глюкоза, което противодейства на гликозуричния ефект на първата група. на глифозат (12). Влиянието върху секрецията на глюкагон и противоположните пътища, които влияят на тази секреция, са тези, които е вероятно да намалят тежкия хипогликемичен риск (12,17). Следователно пациентите, приемащи дапаглифлозин/саксаглиптин или ертуглифлозин/ситаглиптин, рядко имат хипогликемични състояния (12,13). В допълнение, сърдечната недостатъчност, индуцирана от инхибитори на DPP-4, се предотвратява от диуретичния и натриуретичен ефект на инхибиторите SGLT-2 (12,13,17). Също така, саксаглиптин не намалява телесното тегло, докато дапаглифлозин има само благоприятни ефекти върху телесното тегло, допълнителен положителен аргумент за комбиниране на саксаглиптин с дапаглифлозин (13,17). .
Към днешна дата антидиабетните лечения се използват като монотерапия, без подобрена ефикасност при поддържане на постоянно ниво на гликозилиран хемоглобин, което може да доведе до развитие на диабетни усложнения. Изпробват се нови подходи, като комбинираните антидиабетни вещества повишават съответствието на пациентите с диабет с лечение и имат допълнителни механизми на действие и намаляват рисковете от странични ефекти. По този начин, чрез комбиниране на инхибитори на DPP-4 (глиптин) с инхибитори на SGLT-2 (глифозин) при пациенти с диабет тип 2, в същата фармацевтична форма, с орално приложение, терапевтичният хипогликемичен ефект се увеличава, без да причинява появата на гърчове. тежка хипогликемия. Още по-обещаващо е, че тези комбинации могат да се комбинират с други антидиабетни средства, както орални, така и инсулинови, без да предизвикват забележими странични ефекти.