Нови лекарства в терапията на захарен диабет тип 2 - PDF безплатно изтегляне
Нови лекарства в терапията на захарен диабет тип 2 Cora Kube общопрактикуващ лекар, болница DRK Mölln Ratzeburg 04.02.2009 Диабетология и спешна медицина
Патомеханизъм на захарен диабет тип 2 Дисфункция на β-клетките Инсулинова резистентност Прогресивна загуба на ß-клетки
Захарен диабет тип 2 Инсулинова резистентност Повишена глюконегогенеза и освобождаване на глюкоза въпреки високите нива на глюкоза. Намалено усвояване на глюкоза в мускулите, повишена липолиза.
Мастна тъкан и цитокини при захарен диабет тип 2 Повишаване на висцералните мазнини Свободни мастни киселини IL-1beta IL-6 TNF-алфа Адипонектин повишена липолиза
Апоптоза на β-клетъчна загуба частично 10 пъти (токсичен ефект на глюкоза и свободни мастни киселини, регулиране на многобройни цитокини) Дори при нарушено гладуване на кръвни клетки загуба на ß-клетъчна маса от 40% извънклетъчен островен амилоиден полипептид (IAPP)
Понастоящем се използват антидиабетни лекарства метформин (напр. Глюкофаж, Siofor) сулфонилурейни производни (напр. Euglucon, Amaryl) глинид (напр. Starlix, Novonorm) глитазон (напр. Avandia, Actos) алфа-глюкозидазни инхибитори (напр. Б. Глюкобай) DPP4 инхибитори (напр. Januvia) инкретин миметици (Byetta) канела?
Метформин (Глюкофаж, Сиофор, Диабетаза.) Ефект: Инхибиране на чернодробната глюконеогенеза, вероятно също в малка степен инхибиране на абсорбцията на захар от червата, подобрено усвояване на глюкозата в мускулните клетки, намаляване на свободните мастни киселини. Странични ефекти: диария, коремна болка, много рядко (3-9/1000 000) лактатна ацидоза, следователно няма метформин в случай на тежко увреждане на черния дроб или бъбреците или преди операция, дефицит на витамин В12. Предимства: Когато се използва самостоятелно, практически няма риск от хипогликемия, загуба на тегло средно 2 кг, евтина.
Сулфонил карбамид (Euglucon, Amaryl, Glurenorm) Ефект: Стимулира освобождаването на инсулин от ß-клетките на панкреаса. Странични ефекти/недостатъци: Възможна хипогликемия, трябва да се храните, когато лекарството е взето, приблизително 3-5 кг наддаване на тегло средно, рядко увеличение на d. Чернодробни стойности. Предимства: евтин, лесен за използване, добър ефект.
Глинид (NovoNorm, Starlix) Ефект: краткосрочно освобождаване на инсулин от ß-клетките на панкреаса. Странични ефекти/недостатъци: Хипогликемия, увеличаване на теглото, без дългосрочен опит, относително скъпо, Starlix не е одобрен като монотерапия. Предимства: Отделните хранения могат да бъдат пропуснати, ако не се приемат таблетки.
Glitazone Actos, Avandia Effect: Активиране на активирания от пероксизома пролифератор гама рецептор (PPARγ), насърчава клетъчната диференциация на адипоцитите, като по този начин увеличава усвояването на глюкоза в адипоцитите, понижава нивото на TNF-α и др. свободни мастни киселини, повишават нивата на адипонектин. Странични ефекти/недостатъци: наддаване на тегло, задържане на вода, проблемна употреба при сърдечна недостатъчност, възможно увреждане на черния дроб, повишен риск от фрактура при жени с розиглитазон (Avandia), висока цена, повишен сърдечно-съдов риск при използване с фибрати. Предимства: Когато се използва самостоятелно, практически няма риск от хипогликемия, теоретично добър ефект.
Алфа-глюкозидазен инхибитор (напр. Glucobay) Ефект: Обратимо инхибиране на амилаза, захараза, малтаза и др. Изомалтаза в границата на четката на тънките черва, като по този начин забавя u. намален прием на въглехидрати, облекчаване на пиковете на кръвната захар след хранене. Страничен ефект/недостатъци: диария, метеоризъм, коремна болка, относително малък ефект върху дългосрочната кръвна захар, относително висока цена. Предимства: Когато се използва самостоятелно, практически няма риск от хипогликемия, облекчаване на постпрадиалната хипергликемия.
Клас лекарства Молекулярна цел Място на действие Странични ефекти SU рецептор/K + ATP канал Панкреатична бета-клетка Хипогликемия Повишаване на теглото Бигуанид Непознати чернодробни мускули Стомашно-чревни оплаквания Лактатна ацидоза Инхибитори на алфаглюкозидаза чревни стомашно-чревни симптоми Инсулин-стомашно-чревни оплаквания Инсулфонилурейни продукти Мускулите мастна тъкан наддаване на тегло оток анемия хипогликемия наддаване на тегло
Решението на проблема с диабета? Cora Kube лекар f. Обща медицина u. Диабетология
Incretine 1906 се съобщава от Moore et al. откри вещество, което стимулира вътрешната секреция на панкреаса. През 1925 г. това вещество се нарича инкретин. 1964 г. едновременно откриване на ефекта на инкретина от 2 работни групи в Денвър и Лондон. 1970 г. Откриване на GIP (стомашен инхибиторен полипептид), който представлява приблизително 20% от инкретиновия ефект. 1985 г. Доказателства за стимулиране на секрецията на инсулин от глюкагоноподобни пептиди (GLP-1).
Кора Кубе лекар f. Обща медицина u. Диабетология
GLP-1 при захарен диабет тип 2 GLP-1 се секретира по-малко при диабетици. HbA1c се понижава с 1,3% след шест седмици непрекъсната инфузия на GLP-1. Непрекъснатото вливане на GLP-1 инхибира приема на храна с повече от 11%. GLP-1 насърчава диференциацията на плюрипотентни стволови клетки в ß-клетки, инхибира апоптозата на ß-клетки и насърчава пролиферацията на ß-клетки.
GLP-1 GLP-1 се разгражда малко след производството от ензима DPP4 (дипептидил пептидаза-4) във вилисите на тънките черва. По-малко от 50% GLP-1 достига кръвообращението. Полуживот в кръвта 1-2 минути.
Решение на проблема с инхибирането на DPP4 модифициран GLP-1, който не може да бъде разграден от DPP4
DPP-4 инхибитор Глиптинов ефект: Повишаване на концентрацията на GLP-1 с фактор 1,52,5, като по този начин се освобождава инсулин от панкреаса само при наличие на повишени стойности на кръвната захар. Странични ефекти/недостатъци: Относително висока цена, нови лекарства, малко опит, възможно увреждане на черния дроб от вилдаглиптин (Eucreas), неясни ефекти върху имунната система. Предимства: Когато се използва самостоятелно, практически няма риск от хипогликемия, няма наддаване на тегло, вероятно предотвратява прогресията на захарен диабет.
DPP-4 инхибитори в сравнение Januvia, Xelevia, Eucreas ситаглиптин (Januvia, Xelevia) MHZ 8-11h, екскретира се 70% през бъбреците, одобрен до GFR 50 ml/h Vildagliptin (Eucreas, Novartis) MHZ приблизително 3h, необходимо няколко пъти дневно Саксаглиптин (Бристол-Майер) все още не е одобрен
Проблеми с инхибирането на DPP-4 Разграждане на GLP-1, GLP-2, GIP, секретин, глюкагон Активиране на пептиди YY (стимулиране на апетита) Забавяне при изпразване на стомаха след инхибиране на DPP-4 през първите 10 дни от употребата, след това вече не се открива . Без загуба на тегло. Идентично на CD26 (повърхностен маркер върху Т лимфоцитите). Инхибирането на свързания ензим DPP-8 и DPP-9 са фатални
Рискове от DPP-4 инхибитора Нарушаване на функцията на Т клетките е възможно, тъй като CD26 е идентичен с DPP-4. Наблюдава се повишен назофарингит. DPP-4 участва в разграждането и активирането на много други пептиди, дългосрочните ефекти са неясни.
Миметици на инкретин Джон Енг откри Exendin 4 в слюнката на гущера Gila и представи откритието си през 1993 г. на конгреса GLP-1 в Копенхаген. 2005 г. Одобряване на екзенатид в САЩ като първия инкретин миметик. 11/2006 Byetta одобрена в Европа.
Миметичен ефект на инкретин: Забавя изпразването на стомаха, отделянето на инсулин от панкреаса само при наличие на повишени стойности на кръвната захар. Странични ефекти/недостатъци: гадене, относително висока цена, липса на дългосрочни данни, взаимодействия с други лекарства поради възможно забавено изпразване на стомаха, необходимо инжектиране, образуване на антитела ексенатид. Предимства: Когато се използва самостоятелно, практически няма риск от хипогликемия, намаляване на теглото вместо увеличаване на теглото, възможно увеличаване на β-клетъчната маса, възможни положителни ефекти след трансплантация на островни клетки, вероятно положителен ефект при СПКЯ в комбинация с метформин. (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2670-2678)
Миметици на инкретин в сравнение Екзенатид (Byetta, компания Lilly) трябва да се инжектира 2 пъти/ден, започвайки с 2х5 ug, след 2 седмици увеличаване до 2 x 10 μg. Страничен ефект и още по-добро намаляване на HbA1c, одобрение скоро ще бъде хомология с човешки GLP-1 приблизително 53%, следователно образуване на антитела срещу екзенатид в 48%
Очаква се одобрението на Liraglutide Novo за тази година. Общо 19 проучвания, 10 от които вече са завършени, изследват комбинация с всички често срещани антидиабетни класове (1) естерифициран GLP-1, като по този начин намалява риска от образуване на антитела, трябва да се инжектира само веднъж дневно
Фирма за таспоглутид Hoffmann-La Roche инжекция 1x на седмица Начало на проучването Таспоглутид спрямо плацебо 01/2009 Фаза 3 (2) естерифициран GLP-1, като по този начин по-нисък риск от образуване на антитела
Рисковете от инкретиновите миметици Exenatide в САЩ трябва да носят предупреждение за панкреатит според FDA. Връзката с препарата е неясна (приблизително 30 случая, повечето пациенти са имали холецистолитиаза или C2 история) с всички инкретинови миметици, за да се очаква повишен риск от камъни в жлъчката (намаляване на теглото) GLP- 1 е централен невротрансмитер, чиято функция все още не е известна в детайли. GLP-1 се използва при изследване на стволови клетки, диференциация на стволови клетки.
Решението на проблема с диабета?
Канелата като антидиабет? In vitro изглежда, че канелата стимулира секрецията на бета-клетъчен инсулин. (3), (4) По-малко пакистанско проучване с общо 60 пациенти в 6 групи показа положителен ефект върху контрола на кръвната захар с канела в доза 1-6g. (5) Няколко други по-малки проучвания стигнаха до противоречиви резултати. Повечето от проучванията вероятно са направени с касиева канела, а не с цейлонска.
Опасност от звездите на канелата Федерален институт за оценка на риска (BfR) 2006: Потребителите трябва да бъдат предпазливи, когато консумират канела. Следователно по-специално малките деца трябва да ядат ролки с канела само умерено в навечерието на Коледа. дневен прием на 0,1 милиграма кумарин на килограм телесно тегло безвредна касиева канела (между приблизително 2100 и приблизително 4400 mg/kg канела на прах, съответства на до 26 mg кумарин с доза канела 6 g/цейлонската канела, от друга страна, почти не съдържа кумарин
Какво крие бъдещето? Препарати за увеличаване на екскрецията на глюкоза Препарати за активиране на глюкокиназа Препарати за поддържане на β-клетъчната маса Антагонисти на глюкагона
Решението на проблема с диабета?
Флорхизин диабет (също Флоризин Флоридцин, Флоризин) открит през 1888 г. v. Меринг отрича диабет с флоризин. Той открива липсата на хипергликемия въпреки глюкозурията. Той постулира, че причината е повишената пропускливост на бъбреците за глюкоза.
Функция на бъбреците за поддържане на глюкоза хомеостаза 5% -10% от човешката глюконеогенеза се осъществява в бъбреците. Бъбреците филтрират приблизително 100 mg глюкоза/мин, което съответства на приблизително 144 g/умира. Почти 100% от филтрираното количество глюкоза се абсорбира в проксималните тубули.
Механизъм на реабсорбция на глюкоза Реабсорбцията на глюкоза е активен механизъм чрез глюкозни транспортери. Основните отговорни са натриево зависимите транспортери на глюкоза (транспортен протеин на натрий-глюкоза) SGLT1 и SGLT2, които могат да бъдат блокирани от флоризин.
Защо не чай от ябълкова кора за лечение на захарен диабет? Активният метаболит на флоризин, флоретин, инхибира Glut1 транспортера. Флоризин инхибира SGLT-1 и SGLT-2.
SGLT1 и SGLT2 SGLT1 се намира в червата, мозъка, черния дроб, белите дробове и бъбреците. Хората с дефицит на SGLT1 развиват тежка малабсорбция на глюкоза и галактоза, но само лека глюкозурия. SGLT2 е отговорен за около 90% от реабсорбцията на глюкоза в тубула. SGLT2, от друга страна, се изразява почти изключително в проксималния канал
Инхибитори на натрий/глюкоза котранспортер дапаглифлозин (Bristol-Myers Squibb и AstraZeneca) Понастоящем във фаза III 389 пациенти, които не са били лекувани преди това на случаен принцип, са разпределени на доза дапаглифлозин в доза от 2,5 до 50 mg веднъж дневно спрямо плацебо или 1,5 g метформин в бавно освобождаваща форма (6) глюкозурия 52 до 85 g/тези със загуба на тегло 2,5 3,4 kg/тези с дапаглифлозин срещу 1,7 kg в рамото с метформин и +1,2 kg в рамото с плацебо, понижавайки HbA1c между 0,55% и 0,9%
По-нататъшни перспективи: цитокинови антагонисти anakinra (Kineret) рекомбинантен човешки антагонист на интерлевкин-1 рецептор 34 пациенти 100 mg anakinra s.c. В сравнение с плацебо за 13 седмици Резултат: HbA1c -0,46%, CRP, IL-6, C-пептид Няма промяна в инсулиновата резистентност (7)
Активатори на глюкокиназа Глюкокиназата (GK) катализира превръщането на глюкоза + АТФ в глюкоза-6-фосфат + АДФ. При диабет Mody тип 2 активността на GK е намалена. При затлъстелите диабетици тип 2 глюкокиназната активност също е намалена с 50%. При експерименти с животни активаторите на глюкокиназа увеличават усвояването на глюкоза в черния дроб, синтеза на гликоген и освобождаването на инсулин от ß-клетките.
Заключение: Много интересни нови терапевтични подходи обаче.