Нов изпълнителен механизъм за регенерация на черния дроб
Медицина 25.09.2017 lz
С помощта на широк анализ на чернодробните протеини, изследователите на ETH откриват протеин, който е от съществено значение за регенерацията на черния дроб. И обясняват механизма, по който действа този протеин.
Черният дроб е центърът за детоксикация на тялото и може да се регенерира напълно до известна степен. | yodiyim/Fotolia
Черният дроб е единственият орган, който може да се регенерира напълно без белези, дори след големи наранявания. Следователно, за даряване на органи, част от черния дроб може да бъде отстранена и използвана за друго лице. Човешкият черен дроб нараства до първоначалния си размер в рамките на няколко седмици, ако не падне под определен минимален размер. Но ако някой дари част от черния си дроб на друго лице, размерите на останалите чернодробни части са на границата на способността за регенерация както в донора, така и в реципиента. Следователно изследванията и медицината са много заинтересовани от по-нататъшната оптимизация на тази изключителна способност на черния дроб. За целта е важно да се идентифицират гените, участващи в регенерацията, и протеините, получени от тях, и да се изследва тяхната функция.
Първи напред с протеомиката
Ето защо изследователите на ETH от групата на Сабин Вернер, професор по клетъчна биология, са избрали нов подход, заедно с експерта по протеомика Улрих ауф дем Келер, за да идентифицират неизвестни досега молекулярни участници и сигнални пътища в регенерацията на черния дроб. Изследователите са били особено заинтересовани от протеини, които инициират регенерация през първите 24 часа след нараняване, т.е.преди чернодробните клетки да започнат да се размножават.
Черният дроб е най-голямата жлеза в тялото, участва в голям брой метаболитни процеси и произвежда важни ензими и протеини.
Използвайки широкомащабен протеинов анализ, те определят повече от 2500 протеина от клетъчната течност и ядрата на чернодробните клетки на мишки. От непокътнати черен дроб, както и от тези, от които две трети от черния дроб са били отстранени хирургично предварително. Процедурата съответства на тази, която се извършва и при хора, например след отстраняване на тумор.
Централният ключ е открит
С помощта на статистически методи и предишни биологични знания изследователите стесняват избора на намерените протеини. С Nedd4-1, протеин най-накрая се открои от тълпата. Последващи проучвания потвърждават, че Nedd4-1 играе централна роля в регенерацията на черния дроб.
Сабин Вернер и нейните колеги вече бяха запознати с Nedd4-1: Това е ензим, който убиквитинира други протеини, т.е.може да ги промени, като прикрепи малкия протеин убиквитин. „Бяхме изненадани обаче, че много малко се знаеше за убиквитинацията по време на регенерацията на черния дроб и не се знаеше нищо за ролята на Nedd4-1 в този процес“, казва професорът от ETH.
Така наречените нокдаун експерименти показаха на учените, че този ензим всъщност играе централна роля. С помощта на специални рибонуклеинови киселини, известни на експертите като малка интерферираща РНК (siRNA), изследователите успяха да изключат Nedd4-1 в черния дроб на мишките. Чернодробните клетки, засегнати от това изключване, впоследствие вече не са в състояние да се разделят ефективно и частично ампутираният черен дроб на животните се регенерира лошо или изобщо не. След няколко дни това доведе до отказ на този жизненоважен орган, така че изпитваните животни трябваше да бъдат евтаназирани своевременно. Нокдаунът на Nedd4-1 няма ефект върху клетките на непокътнат черен дроб.
Засяга важни рецептори
Учените от ETH също успяха да покажат как работи Nedd4-1. Ензимът действа индиректно чрез активиране на предаването на сигнала чрез рецептори на растежен фактор, които се намират в мембраната на чернодробните клетки.
В случай на нараняване - независимо от тъканта - големи количества растежни фактори навлизат в кръвообращението. За да стимулират клетките да се размножават, тези растежни фактори трябва да се прикрепят към определени рецептори на клетъчната повърхност. Това задейства сигнална каскада, в края на която клетката получава командата за разделяне. Nedd4-1 активира молекула адаптер, която е свързана с такъв рецептор. Само когато Nedd4-1 е предоставил на този адаптер молекула убиквитин, се дава начален сигнал за клетъчно делене и регенерация на черния дроб.
Без Nedd4-1 адаптерът не се активира ефективно или изобщо не се активира и сигналната верига е сериозно нарушена. „Вече успяхме да наблюдаваме този процес in vivo за първи път“, казва Улрих ауф дем Келер с радост.
Възможна фармацевтична цел
Nedd4-1 може да бъде интересна цел за фармацевтични интервенции, например за насърчаване на регенерацията на черния дроб с подходящи лекарства или за намеса в тумори чрез блокиране на Nedd4-1. „Тъй като този протеин има ключова функция в ефекта на растежните фактори“, казва auf dem Keller. Въпреки че проучването е проведено върху мишки, то може лесно да бъде пренесено върху хора. В човешките чернодробни клетки се намират същите протеини, както в чернодробните клетки на мишки. Регенерацията при хора и животни е сравнима.
„Това, което показваме тук, все още е основно проучване“, подчертава Вернер. Следователно не е сигурно дали новите знания могат един ден да бъдат използвани добре. Защото цялата история също е сложна. Буйният (чернодробен) растеж може да доведе до тумори. „Регенерацията има някои паралели с рака“, казва професорът от ETH. Има индикации, че Nedd4-1 се образува повече при рак на черния дроб. „Твърде много от това не е добре и нито едно от тях е твърде малко. Трябва да разберем къде е балансът. За да направим това, трябва да разберем много по-добре взаимодействието на различните фактори, преди да можем да мислим да се намесваме директно в регенерацията на черния дроб чрез въздействие върху специфични протеини “, казва Вернер. (ETH, червено)