Неутрални заболявания и дефицити на съхранение на липиди в ATGL (мастна триглицеридна липаза) и CGI-58ABHD5

Джудит Фишер 1 *, Ан Негре-Салвейр 2 и Робърт Салвейр 2 *

дефицити

1 CNG, Center National de Génotypage, 2, rue Gaston-Crémieux CP 5721, 91057 Évry Cedex, Франция
2 Inserm U466, Paul Sabatier University, IFR-31, CHU Rangueil, 1, avenue du Pr-Jean-Poulhès TSA 50032, 31059 Toulouse Cedex, Франция

В еукариотните клетки енергийните резерви се образуват от липиди (триглицериди или триацилглицероли) и полизахариди (гликоген при животните и нишесте при растенията). При животните триглицеридите (тристери на мастни киселини и глицерол) са основният енергиен резерв на организма. Тези триглицериди могат да се съхраняват като цитоплазмени липидни капчици (липидни капчици, съставен от триглицериди и естери на холестерола) в адипоцитите, но също така и във всички клетки на тялото.

Цитоплазматичните триглицериди се синтезират от всяка клетка от екзогенни мастни киселини (с диетичен или чернодробен произход и се транспортират от липопротеини, които отделят мастни киселини по време на липолизата им), и ендогенни (биосинтезирани от клетките). Този биосинтез се осъществява от ацил-КоА и sn-глицерол-3-фосфат, които дават 1,2-диацилглицерол-3-фосфат, използван за синтеза на фосфолипиди и триацилглицероли. Тези съхранявани триглицериди могат да бъдат разградени от различни видове липази, които хидролизират естерните връзки и постепенно освобождават мастни киселини [1, 2]. Те могат да се използват от самата клетка, за производство на енергия или за синтез на сложни мембранни липиди. Те също могат да бъдат освободени от клетката (това е случаят на мастна тъкан) и транспортирани от кръвта (главно от албумин) до други потребителски клетки (Фигура 1).

Няколко редки генетични заболявания са свързани с натрупвания на клетъчни неутрални липиди (под формата на цитоплазмени липидни капчици или в лизозоми) [1] и се дължат или на дефицит на липаза, или на съхранение на излишни мастни киселини (Фигура 2).

Физиопатологични механизми и субклетъчни отделения на натрупването на триглицериди (TAG). В NLSD (отгоре) и при дефицити на използване на митохондриални мастни киселини (долу вляво), липидите са локализирани в цитоплазматични липидни капчици (видими при флуоресцентна микроскопия в клетките на NLSDM, култивирани в присъствието на флуоресцентни мастни киселини като отделения и в трансмисионна електронна микроскопия) ( горе в дясно). При дефицит на киселинна липаза (болест на Wolman и CESD) триглицеридите и естерите на холестерола се натрупват в лизозомите.

Функционални домейни на PNPLA2/ATGL липаза при нормални субекти и пациенти с NLSD с миопатия (NLSDM) [5].

Лизозомна киселинна недостатъчност на липаза (кодирана от гена LIPA, локализирано в 10q23.2-q23.3) причинява натрупване на триглицериди и естери на холестерола в лизозомите на тъканите на пациенти, страдащи или от болестта на Wolman (OMIM 278000), тежка форма, която бързо е фатална при деца, или от CESD (заболяване за съхранение на холестеролов естер) прогресира по-бавно и съвместимо с продължително оцеляване до късна възраст (тежестта на заболяването корелира със тежестта на функционалния дефицит на киселинна липаза).

Различни заболявания с митохондриален дефицит в метаболизма на мастните киселини (системен дефицит на карнитин (ген SLC22A5, разположен на 5q31.1 - OMIM 603377 и 212140), мускулен дефицит на карнитин (OMIM 212160), дефицит на карнитин-палмитоил трансфераза II (CPT2 локализиран в 1p32, OMIM 600650), дефицит на ензими за разграждане на мастни киселини или на дихателната верига, между другото ...) свързват мускулна, неврологична симптоматика ... често сериозна и натрупване на цитоплазмени триглицериди (но без ихтиоза).

И накрая, дефицитът в разграждането на цитоплазматичните триглицериди може да доведе до натрупване на триглицериди под формата на липидни капчици: тези заболявания се наричат ​​неутрални болести за съхранение на липиди или неутрално заболяване за съхранение на липиди (NSLD).

NLSD е група от клинично и генетично хетерогенни заболявания. Клиничната симптоматика включва ихтиоза (непостоянна), миопатичен синдром, както и други непостоянни признаци (Таблица I). Той винаги е придружен от мултисистемно натрупване (в повечето тъкани на тялото) на триглицериди, особено в левкоцитите, които съдържат липидни вакуоли (аномалия на Йорданс) [3]. Биохимичните тестове (след като са изключили дефицит на карнитин и митохондриална патология, като дефицит на β-окисление на дълговерижни мастни киселини), показват дефицит в катаболизма на цитоплазматичните триглицериди, което предполага дефицит на цитоплазматичната липазна система [1 ].