Муковисцидоза - симптоми, диагноза, терапия Жълт списък
Муковисцидозата, известна още като муковисцидоза, е най-често срещаното автозомно-рецесивно наследствено мултисистемно заболяване в Германия. Генетичният дефект увеличава вискозитета на секретите от различни клетки на жлезата.
муковисцидоза, CF
определение
Муковисцидозата е най-честото съкращаващо живота автозомно-рецесивно наследствено мултисистемно заболяване в Германия. Засяга предимно белите дробове и панкреаса. Въпреки това, горните дихателни пътища, черния дроб, червата и гениталните органи също могат да бъдат засегнати от болестта.
Епидемиология
Честотата на заболяването е около 1: 3300 до 1: 4800 новородени. Разпространението в Германия се оценява на 6000-7000 пациенти. Делът на възрастните пациенти с муковисцидоза в Германия е около 51%.
причини
Муковисцидозата е най-често срещаното автозомно-рецесивно наследствено мултисистемно заболяване в Германия. Братята и сестрите имат 25% риск от муковисцидоза поради тяхното автозомно-рецесивно наследяване.
Заболяването се основава на нарушаване на протеина на трансмембранната регулаторна проводимост на муковисцидозата (CFTR), хлориден канал в екзокринните жлези. Генът CFTR е на дългото рамо на хромозома 7.
В Германия мутацията F508del е най-честата мутация. Трябва да се отбележи, че наличието на различните мутации зависи от етническия произход на пациента.
Причината за индивидуалната проява на заболяването е генетично детерминираната остатъчна функция на протеина CFTR и различната чувствителност на органите.
Патогенеза
Функционалният дефект на протеина CFTR засяга всички отделителни жлези и води до намалена хоридна секреция, повишена абсорбция на натрий през епителните натриеви канали и чрез дехидратация до силна секреция. Горните дихателни пътища и белите дробове са най-засегнати от състоянието. По дихателните епителни клетки се образува вискозна слуз, която трудно може да бъде транспортирана, а дихателните пътища все по-стеснени. Мукоцилиарният клирънс се възпрепятства от гъстата слуз. Това води до колонизация с патогенни микроби като вируси или бактериални (вторични) инфекции.
Прогресивното белодробно засягане на заболяването се характеризира с ендобронхиално бактериално възпаление, обостряне на инфекцията и промени в белодробната структура.
Муковисцидозата може също да доведе до развитие на захарен диабет, който се причинява от комбинация от инсулинова резистентност и намалена секреция на инсулин.
Симптоми
Болестта муковисцидоза обхваща широк спектър от клинични прояви. Тя варира от асимптоматични новородени до пациенти с екзокринна панкреатична недостатъчност и хронично прогресиращо белодробно заболяване.
Последиците от заболяването са запушвания, възпаления и инфекции (особено на белите дробове и горните дихателни пътища) с последващо преструктуриране и загуба на функцията на засегнатите органи.
Пациентите обикновено имат екзокринна панкреатична недостатъчност, която обикновено се проявява през първата година от живота. Пациентите страдат от обемни, мазни, блестящи, неприятно миришещи кашави изпражнения, коремни оплаквания и липса на мастноразтворими витамини и микроелементи. Пациентите са изложени на повишен риск от рецидивиращ и/или хроничен панкреатит.
Синопулмоналната проява на заболяването е много индивидуална. Той е придружен от появата на кашлица, шумове от хрипове и барабанни пръсти. Възникват повтарящи се белодробни инфекции. Освен това се развиват бронхиектазии. Типично е появата на двустранен хроничен риносинузит със и без назални полипи, които започват още в детска възраст.
Мекониум илеус може да се появи при новородени. Твърдите чревни секрети могат да доведат до илеус (запушващ илеус).
Допълнителни клинични показания за наличие на муковисцидоза са хипохлоремична алкалоза без повръщане (синдром на загуба на сол), хронични чернодробни заболявания като стеатоза, чернодробна фиброза до вторична билиарна чернодробна цироза. Продължителната неонатална жълтеница и обструктивната азооспермия също показват наличие на муковисцидоза.
Засегнатите деца показват забавено начало на пубертета. 99% от пациентите с мъжка муковисцидоза са безплодни. Жените с муковисцидоза обикновено имат намалена плодовитост.
Пациентите могат i.a. развиват остеопороза поради недостиг на витамин D, който обикновено може да доведе до фрактури на ребра и гръбначни тела.
Диагноза
Диагнозата се поставя с помощта на поне една клинична бележка и/или анамнезата на брат или сестра с муковисцидоза и/или положителен скрининг за новородено, както и доказателства за дисфункция на CFTR.
Скрининг за новородено
В Германия има общ скрининг за новородени за муковисцидоза от 2016 г. насам. Това се извършва с помощта на еднократна кръвна проба с високо ниво на чувствителност и специфичност. Скринингът включва определяне на имунореактивен трипсин (IRT), панкреасен асоцииран протеин (PAP) и генетичен тест за най-честите CFTR мутации.
Незабележим скрининг прави диагнозата муковисцидоза малко вероятна, но не я изключва на 100%.
Потвърждаваща диагностика
Неизправността на CFTR се доказва с помощта на диагностика за потвърждение. Като част от това, функционалните доказателства за дефекта CFTR се извършват с помощта на тест за пот, молекулярно-генетични тестове и, в отделни случаи, изследване с използване на електрофизиологични методи.
Тест за пот
Тестът за пот е първият избор. Може да се извърши от 3-ия ден от живота, но в идеалния случай от 14-ия ден от живота. Допълнителни изисквания за теста са телесно тегло> 3000 g и постменструална възраст> 36. Седмица на бременността.
Тестът за пот се счита за положителен в случай на повишени стойности на хлоридите в потта (> 60 mmol/l) при поне две независими измервания. Ако тестът за пот е положителен, трябва да се извърши молекулярно генетично изследване и генетично консултиране на семейството, за да се потвърди диагнозата.
Молекулярно генетично изследване
Методът на втория избор е молекулярна генетика.Известни са приблизително 306 болестотворни мутации. Мутационният спектър, използван при скрининга за новородено, обхваща 95,5% от мутациите, регистрирани в Германия. Трябва да се отбележи, че наличните мутации зависят от етническия произход на пациента.
Електрофизиологични методи за изследване
В отделни случаи електрофизиологичните изследвания (измерване на ток на късо съединение на биопсии на лигавицата на ректума и/или измервания на разликата в назалния потенциал) могат да помогнат, ако тестът за пот и молекулярната генетика не предоставят ясна информация.
От 10-годишна възраст трябва да се провежда ежегоден скрининг с помощта на орален тест за глюкозен толеранс, за да се установи развитието на захарен диабет.
Диагнозата на изпражненията отчита наличието на екзокринна панкреатична недостатъчност.
терапия
Понастоящем не е налице причинно-следствена терапия за муковисцидоза.
Терапия на панкреатична недостатъчност
Екзокринната панкреатична недостатъчност изисква доживотна заместителна терапия с панкреатични ензими и висококалорична диета с високо съдържание на мазнини със 110-220% от дневния енергиен прием, препоръчан за здрави хора. В допълнение, мастноразтворимите витамини и микроелементи трябва да бъдат заменени. За да може да се постигне оптимална доза добавки с витамини, мастноразтворимите витамини (витамини A, D, E) и INR (витамин К) трябва да се измерват поне веднъж годишно.
В допълнение, трябва да се осигурят подходящи за възрастта хранителни съвети и обучение за околната среда за нормално, подходящо за възрастта развитие. Инсулиновата терапия е показана при наличие на ендокринна панкреатична недостатъчност.
Терапия на белодробно засягане
Терапевтичните цели на белодробното засягане са подобряване на мукоцилиарния клирънс чрез активна дихателна терапия, упражнения, секретолитични терапии и предотвратяване или потискане на хронично бактериално възпаление чрез антибиотични терапии.
Като част от дихателната терапия, пациентите учат техники за вдишване, ефективна кашлица и секреция и мобилизация на гръдния кош.
Секретолиза може да се извърши, например, с осмотично ефективни медикаменти посредством влажно вдишване на хипертоничен физиологичен разтвор и инхалация на сух прах на манитол. Това ефективно намалява обострянето на инфекцията и подобрява FEV1.
Бактериални ендобронхиални инфекции се проявяват по-специално при Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa.
Инфекциозните обостряния се характеризират с повишена кашлица, храчки и влошаване на белодробната функция, вероятно с придружаващи лабораторни промени. Те трябва да бъдат лекувани с антибиотици в продължение на 14-21 дни в съответствие с тяхната резистентност. Съгласно насоките S3 от 2013 г. като първи избор се препоръчват пиперацилин, цефтазидим, меропенем, тобрамицин, ципрофлоксацин и колистин. Като алтернатива могат да се използват цефепим, гетамицин, амикацин, азтреонам, фосфомицин и дорипенем.
Препоръчва се редовно да се извършват микробиологични изследвания с помощта на тампони от гърлото/храчки, за да се открие бактериална колонизация, например с Pseudomonas aeruginosa, за да може терапията за ликвидиране да се проведе на ранен етап.
прогноза
Благодарение на оптимизираната диагностика и терапия, продължителността на живота на пациентите сега се е увеличила до около 40 - 45 години. Индивидуалните характеристики на заболяването и свързаната с него заболеваемост и смъртност, които са особено причинени от засягане на белите дробове, също зависят от социално-икономическата среда на пациента и други гени, модифициращи заболяването. Основната причина за смъртта на засегнатите е хронично прогресиращо белодробно заболяване.
Най-важният прогностичен фактор е принудителният капацитет от една секунда (FEV1). Загубата на белодробна функция е особено изразена в млада възраст.
(Хроничната) инфекция с Pseudomonas aeruginosa също води до спад в белодробната функция и по този начин има пряк ефект върху вероятността за оцеляване на пациента.
профилактика
Понастоящем не са известни превантивни мерки за муковисцидоза. Ако има фамилна анамнеза за муковисцидоза, може да се посети център за човешко генетично консултиране, за да се изчисли рискът от предаване на болестта на деца.