Моногенно затлъстяване (дефицит на рецептор на меланокортин-4) SpringerLink
Моногенно затлъстяване (дефицит на меланокортин-4 рецептор)
Нарастващите нива на затлъстяване както при деца, така и при възрастни са глобален проблем, тъй като затлъстяването води не само до редица оплаквания, но и до важен рисков фактор за много вторични заболявания като: Б. представлява коронарна артериална болест, хипертония или захарен диабет. Главно причинено от прекомерен енергиен прием с недостатъчна консумация на калории, затлъстяването въпреки това е сложно заболяване, което в повечето случаи може да се разглежда като многофакторно. Многофакторното означава, че затлъстяването се причинява от генетични компоненти, както и от условията на околната среда и поведението (диета и начин на живот). Понастоящем делът на генетиката при затлъстяването се оценява на 40–70%, за което допринасят кумулативните ефекти на редица различни гени, както и ефектите върху генетичната среда (епигенетика). Редица от тези така наречени гени за затлъстяване, които участват в регулирането на апетита, енергийната хомеостаза, секрецията и действието на инсулина или в адипогенезата, бяха идентифицирани с помощта на GWAS (Genome Wide Association Studies) или кандидат-генни анализи и тяхната роля в развитието и се изследва предразположението към затлъстяване.
Асоциацията на различни генни варианти (Лептин, лептинов рецептор, проконвертаза, про-опиомеланокортин и меланокортин-4 рецептор [MC4R]) със затлъстяване вече е показано в многобройни проучвания. Освен това бяха идентифицирани много редки форми на затлъстяване, които могат да бъдат проследени до патогенни варианти (мутации) на отделни гени.
Така представлява дефицит на рецептора на меланокортин-4 (MC4R), причинени от патогенни варианти в MC4R-Генът (OMIM 155541) е не само най-честата известна причина за моногенно затлъстяване (OMIM 601665), но може също да допринесе за полигенно/многофакторно затлъстяване [1, 2].
Патофизиология и клинично значение
Меланокортин-4 рецепторът (MC4R) принадлежи към семейството на G-протеин-свързани рецептори и има седем трансмембранни домена. Gantz et al. [3] Рецепторът, клониран за първи път през 1993 г., се експресира предимно в мозъка, особено в хипоталамусните региони, и участва в регулирането на приема на храна и телесното тегло [4]. Петте меланокортинови рецептора са номерирани според реда на тяхното характеризиране и се различават по техните тъканни и свързващи специфики, със следващо MC4R също така MC3R да участва в регулирането на телесната маса и тегло. Меланокортиновите рецептори медиират ефектите на така наречените меланокортини, чиято група включва адренокортикотропин (ACTH), както и меланоцитостимулиращите хормони (MSH) α - MSH, β - MSH и γ - MSH, всички от които са получени от про-протеина проопиомеланокортин (POMC) се формират. Името "Меланокортин" идва от способността на тези хормони да стимулират производството на меланин в меланоцитите, но също така да индуцират биосинтеза и освобождаването на кортизол в надбъбречната жлеза.
Симптоми и клинична диагноза
При хората има едно MC4R-Дефицит, характеризиращ се с евгликемична хиперинсулинемия в детска възраст, докато нормализиране на нивата на инсулин (без проява на диабет) може да се наблюдава в зряла възраст [5]. Концентрациите на серумни липиди и лептин са предимно в нормалните граници, както и нивата на свободен кортизол в урината.
Докато пациентите с Лептин, лептинов рецептор и прохормона конвертаза-1-Мутациите често показват също хипогонадотропен хипогонадизъм, половото развитие и плодовитостта са в MC4R-хората с дефицит не са ограничени.
The MC4R-Недостигът води до тежко затлъстяване с изразена хиперфагия, което се проявява дори в детска възраст, въпреки че това обикновено не е толкова тежко, колкото при пациенти с дефицит на лептин или рецептори на лептин. Макар и свързани с някои MC4R-Съобщава се за мутации на ускорен растеж на дължината и по-голям размер на тялото или повишена костна плътност [6], затлъстяването се наблюдава в повечето случаи без други фенотипни аномалии.
Генетична диагностика
Наследяване и честота
The MC4R-Генът е разположен в хромозома 18q22 [7] и има екзон, който кодира 332 аминокиселини. Излагат се 0,5–5,8% от затлъстелите деца и приблизително 2,3% от затлъстелите възрастни MC4R-Варианти на [8], които водят до загуба на функцията на рецептора. Откритите досега варианти [9] са идентифицирани най-вече по време на скрининга на болни от заболяване пациенти (популации от проучването).
Унаследяването е кодоминиращо, но проникването е под 100%, тъй като са описани и хетерозиготни носители на мутации, които не са засегнати от затлъстяване. Терминът кодоминиране описва явлението, че двата генетични варианта (алели) на ген имат еднакво силен ефект върху фенотипа. Обикновено вече има хетерозиготни патогенни варианти (мутации) в MC4R-Ген, свързан с наследено затлъстяване, но са наблюдавани и хомозиготни или двойни мутации в транс (разположени на двата различни хромозома), което е довело до още по-тежък израз на затлъстяване, отколкото при хетерозиготните носители.
Показания за молекулярна генетика MC4R-Диагноза
Основната цел на генетичния тест е диференциалната диагноза между наследствено моногенно и многофакторно затлъстяване.
MC4R-Генотипирането е показано при пациенти с
тежко детско затлъстяване
Генетични съвети и последици в наследствените MC4R-дефект
Преди генетичен анализ на човек да може да бъде организиран от компетентен специалист и проведен в лабораторията, пациентът трябва да бъде информиран и посъветван съответно. Това генетично консултиране трябва да бъде документирано и пациентът трябва да се съгласи с анализа в писмена форма. Резултатът от генетичния анализ трябва да бъде съобщен в писмена форма и завършен с генетична консултация. Пациентите могат да отменят извършването на човешкия генетичен анализ или съобщаването на резултата по всяко време и без да посочват причините.
Доказателство за a MC4R-мутация
Потвърждение на предполагаемата клинична диагноза
Проверете дали симптомите и патогенните варианти (мутации) са косегрегирани в семейството (анализ на семейството, ако е необходимо)
Адаптирайте терапията и съветите за намеса в начина на живот към генетичните находки
Нито един MC4R-Мутация се открива
Няма наследствено затлъстяване поради такова MC4R-Липса преди.
Има многофакторно затлъстяване.
Генетичният дефект, който е причинен за наследственото затлъстяване, се крие в друг ген (например лептин, лептинов рецептор, POMC) пред.
Използваният аналитичен метод открива само известни и/или не всички видове мутации на MC4R-Генс. В ДНК на пациента има редки полиморфизми, което означава, че алел не може да бъде усилен и следователно съответната мутация не може да бъде открита.
Генетични находки: методология, съдържание, интерпретация
Стандартният генетичен анализ е анализ на последователността на единичния екзон на MC4R-Ген, при което откритите патогенни варианти (мутации) са най-вече така наречените missense мутации (мутации, водещи до обмен на аминокиселини) или по-малки делеции или вмъквания.
The MC4R-Генът съдържа само един екзон, кодиращ 332 аминокиселини, който рутинно се изследва след изолиране на геномна ДНК от цяла кръв посредством полимеразна верижна реакция (PCR) и последващ анализ на последователността. За откриване на по-големи изтривания, които включват MC4R-Gen [10], MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification - SALSA MLPA probemix P220-B1 затлъстяване, MRC Holland) също може да се извърши. Изходният материал, необходим за анализа, е 2–5 ml периферна EDTA или цитрирана кръв (включително писмена декларация за съгласие от пациента или техния законен представител).
Може да се приеме патогенен вариант (мутация), причиняващ заболяването, ако мутацията преди е била описана като свързана със заболяването или ако вариантът е ко-сегрегиран с болестта (например в съответното семейство). Деца на болен родител, който също е MC4R-Мутирайки, те наследяват с 50 процента вероятност и след това имат повишен риск от затлъстяване.
Степента, до която някои доброкачествени варианти (полиморфизми) могат да определят хранителното поведение по отношение на различни макронутриенти или развитие на диабет или намаляване на теглото, е противоречиво обсъждана в литературата [11, 12], както и дали терапиите ще бъдат налични в бъдеще MC4R-Може ефективно да повлияе на предаването на сигнала [13].
литература
Tao Y (2010) Меланокортин-4 рецепторът: Физиология, фармакология и патофизиология. Endocr Rev 31: 506-543
Valette M, Bellisle F, Carette C, Poitou C, Dubern B, Paradis G, Hercberg S, Muzard L, Clément K, Czernichow S (2013) Хранително поведение при пациенти със затлъстяване с мутации на меланокортин-4 рецептора: Преглед на литературата. Int J Obes (Лондон) 37 (8): 1027-1035. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.169
Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (1993) Молекулярно клониране, експресия и локализация на гени на четвърти меланокортинов рецептор. J Biol Chem 268: 15174-15179
Krashes MJ, Lowell BB, Garfield AS (2016) Меланокортин-4 рецептор-регулирана енергийна хомеостаза. Nat Neurosci 19 (2): 206-219
Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S (2003) Клиничен спектър на затлъстяване и мутации в рецепторния ген на меланокортин-4. N Engl J Med 348: 1085-1095
Kobayashi H, Ogawa Y, Shintani M, Ebihara K, Shimodahira M, Iwakura T, Hino M, Ishihara T, Ikekubo K, Kurahachi H, Nakao K (2002) Нова хомозиготна мутационна мутация на меланокортин-4 рецептор (MC4R) Японка с тежко затлъстяване. Диабет 51 (1): 243-246
Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (1994) Картиране на ACTH, MSH и невронни (MC3 и MC4) меланокортинови рецептори в мишка и човек. Геном на бозайници 5: 508
Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, Picard F, Shapiro A, Zhang S et al (2006) Рецепторни мутации на меланокортин-4 в голяма кохорта възрастни със силно затлъстяване: Разпространение, функционална класификация, връзка генотип-фенотип и липса на асоциация с преяждане. J Clin Endocrinol Metab 91: 1811-1818
Tan K, Pogozheva ID, Yeo GSH, Hadaschik D, Keogh JM, Haskell-Leuvano C et al (2009) Функционална характеристика и структурно моделиране на свързани със затлъстяването мутации в рецептора на меланокортин-4. Ендокринология 150: 114-125
Turner L, Gregory A, Twells L, Gregory D, Stavropoulos DJ (2015) Делеция на гена MC4R при 9-годишно затлъстело момче. Child Obes 11 (2): 219-223. https://doi.org/10.1089/chi.2014.0128
Koochakpoor G, Daneshpour MS, Mirmiran P, Hosseini SA, Hosseini-Esfahani F, Sedaghatikhayat B, Azizi F (2016) Ефектът на взаимодействието между полиморфизма на рецептора на меланокортин-4 и диетичните фактори върху риска от метаболитен синдром. Nutr Metab (Лондон) 13:35