MODY диабет SpringerLink
Патофизиология и клинично значение
MODY е хетерогенна група от моногенни заболявания на диабета, представлява около 1–5% от всички диагнози на диабета в Европа и се счита за най-честата форма на наследствен диабет. MODY диабетът се проявява най-вече в млада възраст (обикновено на възраст
Симптоми, клинична диагноза и класификация на различни видове MODY
Диагностични критерии за подозирана диагноза MODY
Проява в юношеска или ранна юношеска възраст (табл. 1 Най-често срещаните видове MODY
Тъй като причинно-следствени варианти не се намират в съответните гени при всички пациенти с MODY, се предполага, че има други неизвестни досега гени, свързани с MODY. В същото време остава да се докаже за някои много редки типове въз основа на по-голям брой случаи, че генните варианти (съобщени в специализираната литература) със свързаните с MODY генни варианти всъщност са причинно-следствени.
MODY типове 1, 3, 12 и 13
MODY типове 1 и 3 са сходни както по своите клинични характеристики, така и по терапия. Пациентите имат лек диабет, реагират добре на терапията със сулфонилурея и често се нуждаят от по-малко инсулин от очакваното. Патогенни варианти im HNF4A- или. HNF1Ген, кодиращ транскрипционни фактори, които участват в регулирането на глюкозозависимата секреция на инсулин в панкреаса. Проникването на MODY тип 3 е високо, така че до 25-годишна възраст 63% от засегнатите вече са развили диабет, а до 55-годишна възраст е 95,5%. Типични признаци на метаболитен синдром или инсулинова резистентност, като затлъстяване или acanthosis nigricans, обикновено липсват [8, 9].
Ако MODY тип 1 и тип 3 вече са изключени, тогава MODY тип 12 и тип 13 или молекулярно генетично изследване по отношение на гените също могат да бъдат разгледани с изброените по-горе клинични симптоми ABCC8 и KCNJ11 да се предприеме.
MODY тип 2
MODY тип 2 показва персистираща, лека хипергликемия (на гладно), която като правило не изисква никаква лекарствена терапия и може да бъде лекувана добре с подходяща диета. Заболяването се причинява от патогенни варианти (загуба на функция) в глюкокиназния ген (GCK) причинени. Тъй като диабетът MODY тип 2 се свързва с много леки симптоми, наличието на диабет в много случаи се открива само случайно като част от рутинната диагностика, напр. Б. при бременни жени по време на скрининга за нарушен глюкозен толеранс. По-специално при последното е важно да се разбере дали плодът носи мутацията на GCK, тъй като това има решаващо влияние върху лечението. Ако плодът няма мутация на GCK, има повишен риск от макрозомия. Дори при деца с хипергликемия на гладно трябва да се има предвид MODY тип 2 за разлика от диабет тип 1. В противен случай често срещаните усложнения, свързани с диабета, са изключително редки при GCK-MODY [10,11,12,13].
MODY тип 4
MODY тип 4, причинен от патогенни варианти на транскрипционния фактор PDX-1 кодиращ ген, представлява рядка MODY форма. Характеризира се с лека хипергликемия и лек ход на заболяването с фенотипно сходство с MODY тип 2.
MODY тип 5
MODY тип 5 може да се разглежда и като мултисистемно заболяване, тъй като в допълнение към изразената хипергликемия може да се наблюдават поликистоза на бъбреците (бъбречни кисти и диабет синдром, RCAD) или малформации на урогениталния тракт. Атрофия на панкреаса, чернодробна дисфункция, първичен хиперпаратиреоидизъм и при жените аномалии на гениталния тракт също са по-рядко срещани. Бъбречното заболяване обикновено се забелязва в детска възраст, докато проявата на диабет се появява едва в по-късен момент (средно на 24-годишна възраст). Ярко изразените симптоми значително улесняват диференциалната диагноза MODY тип 5. MODY тип 5 се причинява от патогенни варианти на транскрипционния фактор HNF-1B кодиращ ген [14].
Много редки видове MODY
Варианти на гените NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK и ПРИЛОЖЕНИЕ 1 са изброени исторически в много списъци като причинно-следствени за някои видове MODY. Въпреки това, причинно-следствена връзка за MODY се наблюдава изключително рядко, което прави невъзможно да се даде обща характерна клинична симптоматика. Следователно доказателствата, че тези генни варианти са причинно-следствени за моногенния диабет, също са слаби и би било желателно потвърждение с по-голям брой случаи.
Генетична диагностика
Наследяване и честота
Разпространението сред бялото европейско население се оценява на около 1,1: 1000, но MODY се среща във всички етнически групи. MODY представлява около 1–5% от всички диагнози на диабета в Европа и следователно е най-честата форма на наследствен диабет. Унаследяването обикновено е автозомно доминиращо, така че преките потомци на MODY пациент имат 50% вероятност да наследят патогенния генен вариант, който е причинен за MODY, открит при индексирания пациент, а също и да развият MODY. Съответните гени, свързани преди това с MODY, са изброени в табл.3.
Ролите на все още не са напълно разбрани WSF1 (Синдром на Wolframin - Wolfram) и RFX6 (Регулаторен фактор X6), чиито варианти само понякога причиняват MODY или също са свързани с диабет тип 2 или стомашно-чревни симптоми [6].
Показания за молекулярно генетична MODY диагноза
Диагнозата за MODY трябва да се извършва на етапи, така че генотипирането да се извършва само след като бъдат събрани съответни критерии като глюкоза на гладно, HbA1c, Извършва се ИТМ, определяне на антитела и др. Например в следните сценарии a GCK- или HNF-Помислете за генотипиране.
Индекс на пациента.
Дете или млад възрастен и/или гестационен диабет
Дете или млад възрастен с диабет
→ HNF1A-Генотипиране
→ HNF4A-Генотипиране обаче HNF1A-Генотипиране без доказателство за мутация
Роднини от 1-ва степен на член на семейството с положително доказателство за мутация.
Възрастта, на която трябва да се проведе предсказващ генетичен тест MODY, се обсъжда по различен начин
В допълнение към характерните клинични симптоми (като например при MODY тип 5) обаче, отговорът към терапията (напр. Към сулфонилурейни продукти) или биохимичните параметри също трябва да се вземат предвид за всички видове. По-подробни критерии за генетична диагностика могат да бъдат намерени в съответната специализирана литература или насоки за най-добри практики за молекулярно-генетична MODY диагностика [2, 6, 7, 15].
Генетични съвети и последици за генетичната MODY диагностика
Преди генетичният анализ на човека да бъде уреден от специалист по човешка генетика или специалист, отговорен за областта на индикация, и да бъде извършен в лабораторията, пациентът трябва да бъде информиран и посъветван съответно. Тази консултация трябва да бъде документирана и пациентът трябва да се съгласи с анализа в писмена форма. Резултатът от генетичния анализ трябва да бъде съобщен в писмена форма и завършен с генетична консултация. Пациентът може да отмени анализа или съобщаването на резултата по всяко време и без да посочва причините.
При молекулярно-генетичната диагностика MODY трябва също да се вземе предвид, че резултатът от генетичния анализ може да доведе до прекласификация на диабет или MODY диабет. Това от своя страна може да означава, че практикуващият лекар препоръчва да се прекрати предишна лекарствена терапия или да се замени с друга.
Такива решения и информираността на пациента, че преди това са получавали ненужни лекарства, също могат да бъдат психологически стресиращи за последните и евентуално трябва да бъдат взети предвид по време на консултацията преди генетичния анализ.
Методология и интерпретация на генетичните находки
Ако има съответно клинично подозрение за определен тип MODY, има смисъл да се изясни възможният генетичен дефект като част от индивидуален генен анализ (секвениране на Sanger). Ако резултатът е отрицателен, могат да се извършат допълнителни индивидуални генни анализи и за други гени, които могат да бъдат взети под внимание.
Като алтернатива, ако единичен генен анализ не идентифицира патогенен вариант, който е причинен за MODY, или ако клиничните симптоми позволяват малко ограничения, може да се извърши многогенен панелен анализ или секвениране на екзома [16].
Трябва също да се отбележи, че някои генни варианти (напр. От BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 или PDX1) са класифицирани като патогенни варианти в базите данни, честотите на които в нормалната популация са толкова високи, че това не би било съвместимо с клиничното значение по отношение на патогенността [17]. Следователно е важно да се изследва също критично сегрегацията на потенциално патогенните варианти със заболяването.
В контекста на мултиген панелите или анализите на последователността на екзомите могат да бъдат открити много варианти, които трябва да бъдат класифицирани според текущите, настоящите критерии [18, 19] и например да бъдат класифицирани като неясни варианти. Трябва също така да се има предвид, че проникването може да бъде високо или ниско, дори когато са идентифицирани патогенни или вероятно патогенни варианти [20].
Следователно тестването на MODY с използване на екзоме или цялостно геномно секвениране все още е предизвикателство и изисква добро познаване на сложните молекулярно генетични взаимоотношения.
литература
Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME, Международно общество за педиатричен и юношески диабет (2014) ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Диагнозата и управлението на моногенния диабет при деца и юноши. Pediatr Diabetes 15 (Suppl. 20): 47-64
Ким SH (2015) Диабет при млади хора с зряла възраст: какво трябва да знаят клиницистите? Диабет Metab J 39 (6): 468-477
Hattersley AT, Patel KA (2017) Прецизен диабет: учене от моногенен диабет. Диабетология 60: 769-777
Amed S, Oram R (2016) Диабет при младежи (MODY): поставяне на правилната диагноза за оптимизиране на лечението. Can J Diabetes 40 (5): 449-454
Schwitzgebel VM (2014) Много лица на моногенен диабет. J Diabetes Investig 5: 121-133
Оуен КР (2018) Моногенен диабет при възрастни: какви са новите разработки? Curr Opin Genet Dev 50: 103-110
Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group (2008) Насоки за най-добри практики за молекулярно-генетична диагностика на зрелостния диабет на младите. Diabetologia 51: 546-533
Bellanné-Chantelot C, Carette C, Riveline JP, Valéro R, Gautier JF, Larger E et al (2008) Типът и позицията на мутацията на HNF1A модулират възрастта при диагностициране на диабет при пациенти с диабет с начална зрялост на младите (MODY ) -3. Диабет 57 (2): 503-508
Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, Tamagawa N, Shiozaki M, Aizu K, Jinno K, Maruo Y, Nagasaka H, Tajima T, Koboyashi K, Urakami T (2012) Изчерпателен молекулярен анализ на японски пациенти с педиатрична MODY- захарен диабет тип. Педиатър диабет 13: 26-32
Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, Sheperd MH, Shields B, Ellard S, Hattersley AT (2015) Разпознаване и управление на лица с хипергликемия поради хетерозиготна глюкокиназна мутация. Грижа за диабет 38: 1383-1392
Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, Velh G, Zouali H, Butel MO, Lesage S, Vionnet N, Clément K, Fougerousse F et al (1992) Близка връзка на глюкокиназния локус върху хромозома 7p с ранно начало неинсулинозависим захарен диабет . Природа 356: 162-164
Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP (2014) 0,1% от популацията с моногенен глюкокиназен диабет може да бъде разпознат по клинични характеристики по време на бременност: Атлантическият диабет при бременност. Грижа за диабет 37: 1230-1236
Rudland VL (2019) Диагностика и управление на моногенния диабет на глюкокиназа при бременност: съвременни перспективи. Diabetes Metab Syndr Obes 12: 1081-1089
Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, Knebelmann B, Lebre AS, Faguer S, Guigonis V, Antignac C, Salomon R (2010) Спектър на мутации на HNF1B в голяма кохорта пациенти, които приютяват бъбречни заболявания. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1079-1090
Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, Todd PJ, Bowen-Jones D, Mannion G, Ellard S, Sparkes AC, Hattersley AT (2001) Предсказващо генетично тестване при диабет с начална зрялост на младите (MODY). Diabet Med 18: 417-421
Ellard S, Lango AH, De Franco E, Flanagan SE, Hysenaj G, Colclough K, Houghton JA, Shepherd M, Hattersley AT, Weedon MN, Caswell R (2013) Подобрено генетично тестване за моногенен диабет с помощта на целенасочено секвениране от следващо поколение. Diabetologia 56: 1958-1963
Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson St, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njølstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel St, Cox DR, Seidman C, Groop L, Altshuler D ( 2013) Оценка на фенотипните ефекти в общата популация на редки варианти в гените за доминираща менделова форма на диабет. Nat Genet 45: 1380-1385
MacArthur DG, Manolio TA, Dimmock DP, Rehm HL, Shendure J, Abecasis GR, Adams DR, Altman RB, Antonarakis SE, Ashley EA, Barrett JC, Biesecker LG, Conrad DF, Cooper GM, Cox NJ, Daly MJ, Gerstein MB, Goldstein DB, Hirschhorn JN, Leal SM, Pennacchio LA, Stamatoyannopoulos JA, Sonyaey SR, Valle D, Voight BF, Winckler W, Gunter C (2014) Насоки за изследване на причинно-следствената връзка на вариантите на последователността при човешко заболяване. Природа 508: 469-476
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, ACMG Laboratory Quality Assurance Committee (2015) Стандарти и насоки за тълкуването на вариантите на последователността: съвместна консенсусна препоръка на Американския колеж по медицинска генетика и геномика и Асоциацията за молекулярна патология. Genet Med 17: 405-424
Patel KA, Kettunen J, Laakso M, Stančáková A, Laver TW, Colclough K, Johnson MB, Abramowicz M, Groop L, Miettinen PJ, Shepherd MH, Flanagan SE, Ellard S, Inagaki N, Hattersley AT, Tuomi T, Cnop M, Weedon MN (2017) Хетерозиготни варианти за отрязване на протеини RFX6 причиняват захарен диабет с младост (MODY) с намалена пенетрантност. Nat Commun 8: 888