МикроРНК и диабет - Малки структури - лекарства с големи ефекти на науката
Шарлот Хино 1, 2, 3, Оливие Дюмортие 1, 2 и Емануел Ван Обберген 1, 2, 3 *
1 Институт за изследване на рака и стареенето (IRCAN), CNRS UMR7284, Inserm U1081, „Екип за стареене и диабет; », Медицински факултет, 28, avenue de Valombrose, 06107 Ница, Франция
2 Университет в Ница-София Антиполис, Франция
3 Биохимична лаборатория, университетски болничен център, Ница, Франция
Скоро след откриването си, микроРНК (miRNAs) придобиха своето признание като естествени регулатори на генната експресия. Въпреки че сложните механизми на действие и въздействие на miRNAs върху развитието, физиологията и заболяванията не са ясни, е постигнат значителен напредък в дешифрирането на ролята на някои от тях в секрецията и действието на инсулина. Тук разглеждаме интимната връзка между miRNAs и въглехидратния метаболизъм. Ние също така обсъждаме потенциалната роля на miRNAs в патофизиологията на диабета, както и тяхната потенциална полезност като биомаркери на това заболяване.
Скоро след откриването им микроРНК (miRNA) се появяват като централни естествени регулатори на генната експресия. Въпреки че сложните механизми на действие и въздействие на miRNA върху развитието, физиологията и заболяванията все още са неуловими, е постигнат значителен напредък в дешифрирането на ролите на някои miRNA в секрецията и действието на инсулина. Тук ние разглеждаме тясната връзка между миРНК и метаболизма на глюкозата, както и предполагаемата им роля в патогенезата на диабета и тяхната възможна полза като биомаркери на това заболяване.
Тази статия е част от тематичния брой „Диабет: възникващи терапевтични подходи“.
Диабетът е едно от най-често срещаните хронични заболявания и представлява голямо предизвикателство за общественото здраве. Характеризира се с хронична хипергликемия поради панкреатична недостатъчност при диабет тип 1 (T1D) и комбинация от инсулинова резистентност и недостатъчна секреция на хормона в случай на диабет тип 1. Диабет тип 2 (T2DM). Етиологията на диабета има генетичен компонент и компонент на околната среда.
През последните две десетилетия нов клас некодиращи РНК, наречени микроРНК (miRNAs), добави към сложните механизми, регулиращи въглехидратната хомеостаза. MiRNAs са семейство едноверижни генни продукти с приблизително 20 до 22 нуклеотида. Днес при хората са идентифицирани повече от хиляда miRNAs. Повечето взаимодействат със специфични последователности в 3 'нетранслираната част на РНК (3'UTR) (Фигура 1). Сдвояването на miRNAs с техните целеви mRNAs води до транслация на репресия и/или разграждане на mRNA [1]. Според прогнозите на биоинформатиката около 30% от човешките гени може да са под контрола на miRNAs. Промените в експресията на miRNA са свързани с много патологични състояния, като рак [35], сърдечно-съдови заболявания и диабет.
Въпреки че сложността на механизмите на действие на miRNAs не е разбрана, е постигнат значителен напредък в идентифицирането на точната роля на някои miRNAs в дефиниран биологичен контекст. В този преглед ще обобщим последните постижения в разбирането на ролята на miRNAs в контрола на метаболизма на въглехидратите и началото на диабета.
Регулиране на секрецията и действието на инсулин от miRNAs
Инсулинът е единственият хипогликемичен хормон в организма, който играе основна роля в регулирането на въглехидратната хомеостаза. Наличието на хормона и чувствителността на прицелните тъкани са необходими за генериране на подходящата биологична програма. MiRNAs участват в регулирането на експресията на ключови молекули, които регулират секрецията и действието на инсулина (Фигура 2). Обратно, инсулинът модулира експресията на някои miRNAs, като по този начин генерира функционална двупосочна връзка.
miRNAs, участващи в секрецията и действието на инсулина със съответните им цели в чувствителни към инсулин клетки. МиРНК, участващи в диабет, са подчертани.
В допълнение към влиянието върху секрецията на инсулин, miRNAs регулират експресията на много молекули, критични за сложната сигнална мрежа на хормона. Минималистично, повечето от метаболитните действия на инсулина включват PI3K (фосфатидилинозитол-3 киназа) и PKB (протеинкиназа В), докато неговите ефекти върху клетъчната диференциация и растеж преминават през пътя MAPK (митоген-активирана протеин киназа).
Надолу по веригата от PI3K, PDK1 (фосфоинозитид-зависима киназа-1) играе основна роля в активирането на ПКБ. Ние показахме в INS-1E клетки, че miR-375 взаимодейства директно с PDK1 иРНК, участваща в регулирането на глюкозата на експресията на инсулин и клетъчния растеж [4]. За разлика от това, изглежда, че никаква miRNA не свързва PKB mRNA. По-нататък, резултатите ни показват, че miR-139 се свързва директно с FOXO-1 иРНК (вилична кутия O1) в чернодробните клетки [17].
По този начин, чрез регулиране на експресията на ключови молекули в секрецията на инсулин и сигналните пътища, miRNAs управляват ключовите аспекти на въглехидратната хомеостаза. Обратно, инсулинът е в състояние да модулира експресията на някои miRNAs, като по този начин създава кръстосана регулация. Например, при хората инсулинът намалява експресията на 39 miRNAs в скелетните мускули [18].