Метаболитно изображение на първичен рак на черния дроб въз основа на тяхната зависимост към холин
Angélique Gougelet * и Sabine Colnot **
Екип "Онкогенни роли на сигнализиране на b-catenin в черния дроб", сертифициран от Националната лига срещу рака, изследователски център Cordeliers, Inserm, Университет Сорбона, Университет в Париж, UMRS1138, 15 rue de l'École de medicine, 75006 Париж, Франция
Към метаболитно изображение на ракови тумори
Образното изследване на позитронна емисионна томография (PET) на злокачествени тумори използва съществено свойство на раковите клетки: техният променен метаболизъм, за да получат енергийна автономност. След инжектиране на радиомаркиран метаболит, първичният тумор и възможните му метастази се визуализират чрез увеличеното включване на този метаболит в туморни клетки в сравнение със съседните здрави клетки [1] (→).
(→) Вижте форума на J.L. Coatrieux и др., г-ца n ° 12, декември 2010 г., страница 1103
Използването на тази образна техника при рак последва работата на Ото Варбург през 30-те години, който показа „пристрастяването“ на туморите към глюкозата, която те използват като енергиен субстрат (Фигура 1). По този начин PET позволява да се визуализира голям брой тумори чрез пристрастяването им към флуородеоксиглюкоза, радиомаркирана с флуор 18 F (FDG). През последните десетилетия тази идея за метаболитна зависимост се усъвършенства, което доведе до предложението за различни енергийни субстрати, които могат да се използват за изображения, отразяващи метаболитното разнообразие на раковите тумори [2] (→).
(→) Вижте синтеза на М. Кордие-Бусат и др., г-ца n ° 8-9, август-септември 2018 г., страница 701
Ето как наскоро се развиха нови метаболитни образи. Със сигурност прави възможно диагностицирането на наличието на тумори, но изборът на радиоактивен индикатор сега цели да ги стратифицира, за да предложи на пациента персонализирано лечение, адаптирано към тъканта на произход на тумора, както и към неговия метаболизъм, морфологични и генетични.
Случаят с хепатоцелуларен карцином
Компютърна томография, комбинирана с 18F-холин PET при двама пациенти с HCC. Първият CHC (вляво), който има увеличено усвояване от 18 FCh, измерено от неговия SUV (стандартизирана стойност на усвояване) (стандартизирана стойност на улавяне), се характеризира с имунохистохимия за състоянието на експресия на β-катенин. Откриването на β-катенин в цитоплазмата и ядрото на туморни клетки, но не и в съседните нетуморни чернодробни клетки, показва активиране на Wnt/β-катенин сигналния път в туморните клетки. Това активиране се потвърждава от изобилието в тези клетки на глутамин синтетаза (GS), която е транскрипционна цел на β-катенин, позволяваща диагнозата. на място от този туморен клас. Обратно, вторият CHC (вдясно) не показва нито увеличено усвояване на 18 FCh, нито активиране на β-катениновия път. Откриването на глутамин синтетаза в съседния нетуморен черен дроб съответства на перицентралните области, в които има физиологично активиране на сигнализирането на β-катенин (фигура адаптирана от [9]).
Пристрастяване към холин към холин с активиращи мутации на гена b-катенин
Нашият екип изследва пристрастяването към холин на подгрупа на HCC, чиито туморни клетки носят мутация в гена на β-катенин (CTNNB1) предизвикване на отклоняващо се активиране на този сигнален път. Чрез „метаболомен” екран и секвениране на РНК и на продуктите за имунопреципитация на хроматин, получени с анти-β-катениново антитяло, проведено в предклиничен миши модел, имитиращ този подтип на HCC (ApcΔ Hep) [6- 8], ние наблюдава масивна индукция на холиновия метаболизъм, свързана с натрупване на фосфолипиди и повишено усвояване на диетичния холин [9] (Фигура 1). Проучванията на потока, проведени върху предтуморни хепатоцити и върху тумори, изолирани от тези модели мишки, потвърдиха, че увеличеното поемане на радиомаркиран холин от ApcΔ Hep хепатоцити води до обострен синтез на фосфолипиди, съдържащи холин, и осигурява метилови групи, допринасящи за хиперметилирането на туморната ДНК. По този начин пристрастяването към холин обединява основните характеристики на чернодробните ракови клетки, проявяващи хиперактивация на β-катениновия път: ДНК хиперметилиране, пролиферация и липса на стеатоза.